Strait Pharmaceutical Journal Vol 28 No. 7 2016綜述與講座藥物聚乙二醇化的研究進展劉鳳英,于英杰,鄭增娟(濰坊醫(yī)學(xué)院藥劑學(xué)教研室濰坊261053)摘要:聚乙二醇化是化學(xué)分子變構(gòu)中重要的技術(shù)之一,是藥物研究和開發(fā)的里程碑。本文介紹了聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)化條件以及優(yōu)化后藥物在體內(nèi)藥動學(xué)和藥效學(xué)等性質(zhì)的改變,舉例說明聚乙二醇化技術(shù)在蛋白多肽及納米脂質(zhì)體等方面的硏究應(yīng)用,并展望聚♂二醇修飾技術(shù)在國內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景關(guān)鍵詞:聚乙二醇化;蛋白質(zhì);多肽;脂質(zhì)體;納米粒中圖分類號:R91文獻標識碼:A文章編號:10063765(2016)4743235000104Research Progress of PEGylation Used in Modifying DrugsLIU Feng-ying, YU Ying jie, ZHENG Zeng juan Department of Pharmaceutics, Weifang Medical Universi-ty, Weifang 261053, China)ABSTRACT: PEGylation is one of the important technologies in chemical molecule allosteric which is the milestonerug research and development. In this study it was introduced the optimization conditions of PEG modified drugsthat could improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties in vivo and then reviewed the PEGylatedpharmaceutical research and application such as protein, polypeptide, liposomes and nanoparticles. Finally PEGylationwill be widely used in pharmaceutical field of domestic and foreignKEY WORDS: PEGylation; Protein; Polypeptide Liposomes; Nanoparticles聚乙二醇修飾又稱為分子的PEG化( PEGylation),是20表12000年-2015年FDA批準上市的PEG化藥物世紀70年代后期發(fā)展起來的前景技術(shù)。大多化學(xué)藥物與蛋上市時間白質(zhì)、多肽類等藥物在產(chǎn)生作用的同時,存在自身缺點,將具名稱生產(chǎn)公司適應(yīng)癥(年)有活性的聚乙二醇與其進行偶聯(lián),影響了分子的空間結(jié)構(gòu),導(dǎo) Peginterferon淋巴結(jié)黑色素瘤20致生物化學(xué)性質(zhì)的改變,達到了增加體內(nèi)半衰期,增加藥物的 PEG-ntronSchering-Plough慢性丙型肝炎水溶性,降低免疫原性,改善藥代動力和藥效性質(zhì),提高臨床白細胞減少應(yīng)用范圍等效果。從1970年末Dias用聚乙二醇(PFG)修飾Ptron-cXRoche丙型肝炎肝過氧化氫酶,改善了免疫原性,延長循環(huán)時間;到1991 somatropin Roche肢端肥大癥年P(guān)EG修飾的腺苷脫氨酶上市后,已陸續(xù)有PEG修飾的PegaptanibSodllum Evetech新生血管老年斑2004PEG-EPOHoffman- roche貧血伴慢性腎衰2007酶類、干擾素2a和2b等”多種藥物(見表1)經(jīng)FDA批準CertolizumabPegol ucB類風濕性關(guān)節(jié)炎2008用于臨床實踐。歷經(jīng)了幾十年的發(fā)展,PEG化也愈加成熟。 MerlotSavlent痛風本文就PEG修飾藥物的優(yōu)化條件,PEG修飾蛋白質(zhì)、多肽類 Peginesatide Affymax慢性腎病致貧血20藥物研發(fā)方面的突破以及在新興納米給藥載體、脂質(zhì)體等領(lǐng) SimeprevirHCV-GTI感染域的進展進行綜述PlegridyBiogen Idec多發(fā)性硬化癥AdvnovateBaxalta血友病作者簡介:劉鳳英,女(1994-)本科。Emal:l179507056@1聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)化條件通訊作者:鄭增姐,女(1977-)。學(xué)歷:碩土學(xué)位。職稱:副教授。研1.1藥物的活性修飾在構(gòu)成蛋白質(zhì)、多肽的20多種常見究方向:藥物新制劑與新技術(shù)。聯(lián)系電話:05368462490, E-mailgzengj@ 16氨基酸中,具有活性的氨基酸側(cè)基團能更好的進行化學(xué)修飾。基金項目:山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目(2013241);山東省衛(wèi)生分子量適中且具有活性的蛋白質(zhì)與多肽藥物C端的COOH和計劃生育委員會科技計劃項目(201410);國家科技部計劃項目N端的NH2及谷氨酸(G)、門冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(2013GA740103)(Cys)、賴氨酸(Lys)等幾種氨基酸的側(cè)鏈在一定的介質(zhì)環(huán)境海峽藥學(xué)2016年第28卷第7期中應(yīng)用其親核性較易發(fā)生烷基化、?；?、酰肼化等3。其2.2偶合物的穩(wěn)定性加強蛋白質(zhì)分子和多肽的空間構(gòu)象中半胱氨酸的巰基是最易被修飾的氨基酸殘基,由于在蛋白在某些物理或化學(xué)因素下會改變,導(dǎo)致其活性的喪失和某些質(zhì)中的含量較少,所以通常采用聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)的二硫理化性資的改變?；罨疨EG與蛋白質(zhì)、多肽類接枝后,在鍵和活性中心。Meda等通過二硫鍵接枝聚乙二醇與二油其表面會形成較厚的水化膜,阻止凝集、沉淀現(xiàn)象的產(chǎn)生。而酰磷脂酰乙醇胺共修飾脂質(zhì)體,二硫鍵易凘裂的特點使脂質(zhì)且,PEG的柔性鏈可利用空間位阻效應(yīng)使其免受蛋白酶攻擊,體中內(nèi)容物的釋放,從而達到藥物的應(yīng)用效果。Ga等③研藥物得以穩(wěn)定釋放。聚乙二醇與脂質(zhì)衍生物之間的連接建究血管內(nèi)皮細胞特異表達整合某個受體,多肽精氨酸甘氨(?；?、醚基、二硫鍵等)修飾增加了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。Li酸天冬氨酸可以特異與其結(jié)合,成功實現(xiàn)藥物靶向作用。等觀察比較了人參皂莢Rgl與 PEGRgl在離體胃中穩(wěn)定1.2側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特征研究顯示,聚乙二醇的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的改性的差異,結(jié)果顯示, PEG-Rgl1在大鼠離體胃中的穩(wěn)定性遠高變會影響蛋白質(zhì)藥物的藥動學(xué)參數(shù),對于所接枝的藥物也會于Rg1,2h后測的PEG修飾后的比為修飾的Rgl含量多產(chǎn)生不同的藥學(xué)性質(zhì)。蛋白質(zhì)在體內(nèi)易水解代謝,滯留時間550%,僅降解了18.2%。充分說明了PEG修飾以后的可以短,分支狀PEG修飾與線性PEG修飾相比,利用其空間位阻提高人參皂莢Rg1在胃中的穩(wěn)定性效應(yīng)降低被酶代謝的機率,活性得以修飾,同時增強了pH穩(wěn)2.3藥物體內(nèi)分布改善與PEG接枝的藥物,分子量進一定性和熱穩(wěn)定性3。就聚乙二醇修飾干擾素a2a為例”,步增加,在全身給藥過程中可防止其經(jīng)腎小球濾過作用濾去若采用小分子直鏈PEG,按照體重給藥,當半衰期約為40h時在尿中的排泄量減少。同時,用PEG修飾后的藥物在體循環(huán)藥物全身分布,而選擇大分子支鏈PEG,結(jié)果顯示當半衰期約中的穩(wěn)定性提高,滯留時間延長,有益于改善藥物的體內(nèi)分為80h(無需按體重給藥),藥物在靶器官如肝臟集聚。由此布,最利于大分子藥物在具有滯留增強效應(yīng)的腫瘤及炎癥部得出結(jié)論,分支狀的PEG修飾的藥物比線性PEG修飾的藥物位的蓄積,從而延緩藥物體內(nèi)治療時間。趙鐵華等就聚乙在體內(nèi)靶向給藥的能力強二醇化腦啡肽的鎮(zhèn)痛藥效及其體內(nèi)分布研靠發(fā)現(xiàn),mPEG1.3相對分子質(zhì)量影響已有研究表明:蛋白和多肽藥物的5000修飾物藥效作用比mPEG2000修飾物及未修飾的甲硫體內(nèi)修飾作用時間與接枝的PEG數(shù)量和M呈正相關(guān),而在體氨酸腦啡肽(MEK)強,鎮(zhèn)痛活性持續(xù)時間也長,經(jīng)過適量外的生物活性與接枝的PEG數(shù)量和M呈負相關(guān)。采用低PEG修飾后,血液半衰期延長為原型肽的3倍、清除率也降低M(M<20000PEG修飾藥物盡管彌補蛋白和多肽自身的2.2倍,這對于改善腦啡肽成藥性有積極意義。某些缺憾,但與原型藥物相比,在提高靶向性和疔效等難題上3聚乙二醇化的研究應(yīng)用其生物活性和藥代動力學(xué)無實質(zhì)性改變。瑞士 roache公3.1聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)、多肽類藥物自1990年起,美國司使用分子量低的PEG(<12000)sC通過脲烷鍵和INa2aFDA批準上市第一種聚乙二醇化蛋白藥物 PEG-ADA(腺苷脫偶聯(lián)時,得到一個不均一的產(chǎn)物,導(dǎo)致未能上市。黎維勇氨酶),該類藥物的聚乙二醇修飾就在不斷的研究中,目前國等在對不同分子量聚乙二醇修飾蓖麻蛋白A鏈(RTA)的際臨床研究的蛋白多肽類藥物也達十幾種,國內(nèi)研究也相繼影響中發(fā)現(xiàn),較大分子量的PEG偶聯(lián)可使RTA的毒性和免展開。聚乙二醇修飾的降纖酶對人體血小板的凝集和凝血功役原性降低更多。所以目前采用較大分子量的PEG修飾的能產(chǎn)生重要影響。聚乙二醇化的干擾素Ba用以解決多蛋白與多肽藥物,延長了藥物半衰期,而且修飾的均一性也得發(fā)性硬化癥3),清除了干擾素βa本身頻繁給藥造成的免到提高。當然,針對不同的修飾藥物,聚乙二醇的分子量也會疫反應(yīng)的阻礙,使得藥物在體內(nèi)的安全性、耐受性、有效性均迫之改變。得以提慣。PEG修飾的表皮生長因子等產(chǎn)物的生物活性較比2聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)勢原型藥物高,半衰期長。這些成果的得出推進了聚乙二醇化2.1藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)提高經(jīng)過PEG修飾后,在體內(nèi)蛋白藥物的研究進程。的藥動學(xué)性質(zhì)發(fā)生了顯著改變:血漿半衰期明顯延長,體內(nèi)藥3.2聚乙二醇修飾脂質(zhì)體聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體被認為物釋放提高,腎清除率明顯降低。相關(guān)研究表明,將絡(luò)合沒有或僅有很低的免疫原性,而且作為有效的抗癌藥物載體鐵與組蛋白去乙酰酶抑制劑SAHA和LAQ824結(jié)合并包封成也被廣泛研究應(yīng)用。Lien等對162名三陰乳腺癌患者聚乙二醇化的脂質(zhì)體5,明顯克服了本身水溶性差,易被機(TNBC)的研究顯示,聚乙二醇修飾的脂資體阿霉素輔助化體消除的缺點,改善了藥代動力學(xué)性質(zhì)。Zha等將氰尿酰療治療TNBC比傳統(tǒng)的蒽環(huán)霉素輔助化療更有效。聚乙二醇氯( Cyanuric chloride)活化的PG修飾人血清白蛋白(HSA),化是目前屏蔽陽離子脂質(zhì)體中正電荷最好的選擇,Ra等研與HAs原型二級結(jié)枃對比大致相同,但急性肺損傷模型中究的聚乙二醇共價連接帶負電荷的透明質(zhì)酸并包裏脂質(zhì)體HAS的肺毛細血管透過率經(jīng)PEG修飾能顯著降低,藥動學(xué)顯 siRNA納米顆粒形成 PEG-HHA-NP,在人體內(nèi)有很好的生物相示 PEG-HAS的半衰期明顯延長?；谏鲜鲎兓傻贸?PEG容性,腫瘤積累減少,成為治療多藥耐藥性(MDR)乳腺癌很修飾后,經(jīng)靜脈給藥的蛋白質(zhì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮組織、腎、肝、脾等快好的藥物載體。總之脂質(zhì)體的聚乙二醇化提高了穩(wěn)定速消除的速度減緩,降低了酶活性以及免疫原性;藥用的非人性,延長了體內(nèi)循環(huán)時間,重要的是改善了對腫瘤組織的被動源性蛋白質(zhì)利用PEG的空間位阻效應(yīng)減少被免疫系統(tǒng)清除靶向能力,這對于治療生物分子的臨床應(yīng)用有啟發(fā)作用。的可能。3.3聚乙二醇修飾納米粒作為新型給藥載體系統(tǒng),聚合物Strait Pharmaceutical Journal Vol 28 No. 7 2016納米粒和固體脂質(zhì)納米粒的聚乙二醇化在一定程度上表現(xiàn)了lectrophoresis, 2014, 26(2 ): 331-336優(yōu)勢,如可緩釋,靶向性以及生物相容性等)。經(jīng)納米粒9] HUI Xi-wu, CHEN Hong, HUANG Bing-ren, Progress in research on靜脈給藥后,引入親水性組分聚乙二醇(PEG)對納米聚合物 PEGylation of protein and polypeptide drugs((J. Chin J Biol2012,12進行修飾,對單核吞噬細胞系統(tǒng)有趨向性,可避免其被內(nèi)皮網(wǎng)(4):520524狀組織攝取,而且對于納米粒的生物降解能力,藥物的釋放,[10)M. Eugenia Giorgi, osaliaAgusti, Rosa mede lederkremer carbohydrate體內(nèi)分布等行為產(chǎn)生不同影響。殼聚糖有良好的生物降PEGylation: anapproach to improve pharmacological potency [J]BeilsteinJ Org Chem, 2014, 10(13): 1433-4444解性和相容性成為有效的生物制藥材料,最新研究顯示,聚乙(1) Fishburn CS. The pharmacology of PEGylation: balancing PD with PK二醇化的殼聚糖神經(jīng)酰胺可作為疏水聚合物納米顆粒用to generate noveltherapeutics [J]. J Pharm SCI-US, 2008, 97(10)于藥物研究,毒副作用小,在生物體內(nèi)穩(wěn)定表達。高哲等41674183在對聚乙二醇修飾的固體脂質(zhì)納米粒(SLN)在胃腸轉(zhuǎn)運和體〔12〕 ZHENG BO, WANGJin← eng. Advancesin research on PEGylation of「內(nèi)消除狀況研究中發(fā)現(xiàn),適宜聚合度和含量的聚乙二醇可延interferon(J). ChinJbiol, 2013, 26(2): 292-296長SLN在體內(nèi)循環(huán)時間,加快藥物釋放?！?3]黎維勇,方凱,郭文韜,等,聚乙二醇修飾的蓖麻毒蛋白A鏈的展望特性研究[J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006,26(8);915918據(jù)不完全統(tǒng)計,自1990年起,國外已上市的聚乙二醇修14MilP, Dosio F, Cattel I. PEGylation of proteins and liposome;a飾的蛋白和多肽類藥物已有十幾種,還有數(shù)種藥物正處于臨powerful and flexiblestrategy toimprove the drug delivery [J].Curr床研究階段,PEG修飾藥物的優(yōu)越性得到愈來愈明顯的體現(xiàn)Drug metab,2012,13(1):105419特別是針對原型藥物的藥代動力和螢效性質(zhì)、抗炎抗腫瘤等(15) Wang Y,TUs, Steffen!D,etal. Iron complexation to histonedeacetylase inhibitorsSAHAand LAQ824 in PEGylated liposomes方面發(fā)揮了重要作用,將為多種疾病的治療帶來新的方案。an! considerably improve pharmacokinetics in rats [J).J Pharm國內(nèi),針對此類研究多為生化研究者,對于活化的聚乙二醇sCIS,2014,17(4):583587應(yīng)以及PEG修飾化技術(shù)也還在完善中,較比與國外專門從(16) ZHAO Ting, YANG Yang, SONG Xingde,etl. Studies on the pe事此類研究工作的企業(yè)或研究室還亟待進步。盡管存在技Gylation ofhuman serum albumin and the vascular permeability as術(shù)、成本等鮮題,相關(guān)企業(yè)可以在沒有能力開發(fā)完全創(chuàng)新藥物well as pharmacokinetics of pegylated derivatives (J). ChinJBioch的前提下,對現(xiàn)有藥進行二次開發(fā)。我們有理由相信,在不久Pham,2012,3(4):337-341.的將來,會有更多的該類藥物被批準上市,為人類征服各種頑[17 )Jones CH, Chen CK, Chen M, et al. PEGylated cationic polylactidesfo癥提供強有力的武器。hybrid biosynthetic gene delivery[J]. Mol Pharm, 2015, 12(3):846參考文獻[1]Shi X, Shi Z, Huang H, et al. Pegylatedhuman catalase elicits poter[18)Ding W, Minamikawa H, Kameta N Effeets oftherapeutic effects onHI NI influenza induisochemical propertiesandin vivo distributionof organic nanotubeJ]. Int J Nanormed,2014,9(24):5811-5823ApplMicrobiol Biot, 2013, 97(23): 1025-10342)Grunebaum E, Cutz E, Rorfman CM Pulmonary alveolar proteinosis in 19)Mona Noori Koopaci, Moiammad Reza Khoshayand, Seyed Hosseinpatients withadenosinedeaminase degicieney[J). J AllergyClin ImmuMostafavi, et al. Docetaxel loaded PEG-PLG A nanoparticles: optimizednl,2012,129(6):15884593drug loading, in vitro cytotoxicity and in-vivo antitumor effect [J].Iran J Pharm Res,2014,13(3):819833[3]Laleh Erfani-Jabarian, Rasoul Dinarvand, Mohammad Reza Rouini,et20〕劉梅,王莉,胡凱莉,等.人參皂莢 RePeg修飾及其穩(wěn)定性實驗aL. PEGylationof octreotide using anc, B-tInsaturated-B'-mono-sulfone研究[J.中國中藥志,2012,3(10):13781382Functionalized PEG Reagent [J].ranJ! Pharm R,2012,11(3):(21)趙鐵華,文曙,鄧淑華,等.聚乙二醇化腦啡肽的鎮(zhèn)痛藥效和體747753.內(nèi)分布[J.中國藥學(xué)通報,2013,1(5):703-7074】徐媛,鄧意輝,陳大為,修飾脂質(zhì)體的可斷裂聚乙二醉脂質(zhì)衍生(220m=4m, XIE Wei, WANG Yu-mei, et al. Effects of pegvlatec物的研究進展〔J.藥學(xué)學(xué)報,2008,43(1):1822defibrase on platelet aggregation andcoagulabilityactivity (J).Chin〔5〕高勇,何勝利,鐘高仁,等,血管內(nèi)皮細胞靶向性Tyr4 GD-PEGPharm bul,2011,27(4):512515.PEI納米基因載體的合成及其生物特性的初步研究(J.藥學(xué)學(xué)(23) Kieseier BC, Calabresi PA. PEGylation of interferon4a: a promising報,2009,44(9):10344039strategy in multiple sclerosis[ J]. CNSDrugs, 2012, 26(3): 205-214[6]Kojima C, Turkbey B, Ogawa M, et al. Dendrimer-based MRI contrast [24]Lien MY, Liu LC, Wang HC, et al. Safety and efficacy of pegylated liagents: the effects of PEGylationon relaxivity and pharmacokinetics Cposomal doxorubicin-based adjuvant chemotherapy in patientsNanomedicine,2011,7(6):10011008II triple-negative breast cancer[ J]. Anticancer Res[7]Ryan SM, Mantovani G, Wang X, et al. Advances in PEGylationof im014,34(12):731932portant biotechmolecules: delivery aspects[ J]. ExpertOpin Drug Del, 25)Ran R, Liu Y, Gao H, et al. Enhanced gene delivery efficiency of cat2008,5(4):371-383ionie liposomescoated with PEGylatedhyaluronic acid for anti P glyco-[8]Park EJ, Sun Kim M, Suk Lee H, et al. Differences in electrophoreticprotein siRNA: a potential candidate for overcoming multi drug resistbehavior betweenlinear and branchedPEG-conjugated proteins [JJ.E-ance[ J]. Int J Clin Pharm Th, 2014, 477(12): 590-600海峽藥學(xué)2016年第28卷第7期[26]Yutaka Ikada, Yukio Nagasaki. PEGylation technology in nanomedinanocarriers[ J]. J AmChem Soc, 2015, 137(5): 2056-2066fJ].Adv.Plym.Sci,2010,24(7):11529]Gantumur Battogtokh, Young Tag Ko. Self-assembled polymeric nano[27]VIasaliu D, Fowler R, Stolnik S PEGylated nanomedicines: recentparticleof PEGylate-tlchitosan- ceramide conjugate for systemic deprogress andremaining concerns[ J]. ExpertOpin Drug Del, 2014,1Ilivery of paclitaxel[ J]. J Drug Target, 2014, 22(9): 813-817.(1):13945430)高哲,陳建,聚乙二醇修飾對固體脂質(zhì)納米粒胃腸道轉(zhuǎn)運和體28 ]Zhang F, Zhang S, Pollack SF, et al. Improving paclitaxel delivery: in內(nèi)消除的影響〔J〕.同濟大學(xué)學(xué)報,2011,32(1):3539vitro and invivo characterization oPEGylated polyphosphoester -base核苷類抗病毒藥群體藥動學(xué)研究及應(yīng)用陳美欽2,王長連(1.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福州350004;2.福州市晉安區(qū)醫(yī)院福州350014)摘要:群體藥動學(xué)運用經(jīng)典藥動學(xué)統(tǒng)計學(xué)相結(jié)合的方法來定量考察目標群體中藥物濃度的影響因素,并應(yīng)用于優(yōu)化臨床藥物治療方案。核苷類抗病毒藥在臨床抗病毒治療中發(fā)揮重要的作用,玭類藥物的療效、不良反應(yīng)與其體內(nèi)藥物濃度息息相關(guān),阿旹洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定、恩曲他濱、拉來夫定和阿巴卡韋等核苷類抗病毒藥的群體藥動學(xué)硏究促進該類藥物在臨床的合理應(yīng)用。關(guān)鍵詞:群體藥動學(xué)(PK);非線性混合效應(yīng)模型( NONMEM);核苷奚抗病毒藥中圖分類號:R969.1文獻標識碼:A文章編號:1006765(2016)407403227000404Study and Application of Antiviral Nucleoside Population PharmacokineticCHEN Mei-qin", WANG Chang -ian(1. Fujian Medical University School of medicine, Fuzhou 350004China; 2. Hospital of Jinan District of Fuzhou City, Fuzhou 350014, China)ABSTRACT: Population pharmacokinetics use Pharmacokinetics classic combination of statistical methods to quantify the factor influencing the drug concentration in the target groups, and can be applied to optimize the clinical drugtreatment programs through the use of statistical methods. Nucleoside antiviral drugs play an important role in theclinical antiviral therapy the efficacy of these drugs, adverse drug reactions and its concentration in the body is closely related to, the population pharmacokinetic study of acyclovir, ganciclovir, famciclovir, zidovudine, emtricitabinelamivudine and abacavir promote rational use of these drugs in the clinicKEY WORDS: Population pharmacokinetic( PPK); nonlinear mixed effects model(NONMEM); nucleoside antiviral drug群體藥動學(xué)( Population Pharmacokinetics,PK)是在經(jīng)典法、二步法、吉布斯取樣法和非線性混合效應(yīng)模型法( Nonlin藥動學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的。經(jīng)典藥動力學(xué)研究藥物在體內(nèi) ear Mixed Effect Model Method, NONMEM)。 NONMEM在PPK的吸收、分布、代謝和排泄過程血藥濃度經(jīng)時變化規(guī)律。PPK研究中具有取樣點少、貼近臨床、可定量考察各種變異、對誤關(guān)注的是目標人群中影響藥動學(xué)參數(shù)的因素,通過運用模型差估計精準等優(yōu)點,是當前較為常用的研究方法,也是公與仿真的方法能定量考察目標群體中藥物濃度的決定性因認的建立PK模型的最佳選擇。P可以依據(jù)稀疏的血藥素,包括:群體典型值固定效應(yīng)參數(shù)、個體間變異和個體內(nèi)變濃度數(shù)據(jù)和充分利用大量跟藥物相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)來研究各種異等。PⅨK數(shù)據(jù)分析方法有參數(shù)法和非參數(shù)法2。非參變異對藥動學(xué)的影響,挖掘藥物臨床數(shù)據(jù)背后的客觀規(guī)律,并數(shù)法尚處研究階段且應(yīng)用實例不多。參數(shù)法包括單純聚集以此優(yōu)化臨床藥物治療方案。自從1962年第一種抗病毒藥典苷( Idoxuridine)上市以來,經(jīng)過50多年的結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化發(fā)展,核苷類抗病毒藥物在作者簡介:陳美欽,主管藥師,福建醫(yī)科大學(xué)同等學(xué)力碩士研究生,E-臨床抗病毒治療中發(fā)揮了越來越重要的作用。隨著這類藥物mail:641140440在臨床的廣泛應(yīng)用,有關(guān)的藥物不良反應(yīng)、毒性反應(yīng)也逐步為通訊作者:王長連,主任藥師、教授碩士研究生導(dǎo)師,聯(lián)系電話:0591-大家所認識。如腎功能損害、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)以及神經(jīng)系87981331.E-mail:WCL@medmail.com.cn統(tǒng)損傷等與此類藥物的血藥濃度相關(guān)。核苷類藥物治療不同