中國抗生素雜志2009年9月第34卷第9期文章編號:1001 -8689(2009 )090553-03頭孢雷特的合成黃君勤雷慶王佃龍(上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司， 上海201203)摘要:本文創(chuàng)造性 地合成了新活性酯8,繼而由活性酯8順利地完成了頭孢雷特合成,該法可操作性良好,收率較高,適于大規(guī)模制:備頭孢雷特。關(guān)鍵詞:頭孢雷特; 合成; 活性酯中圖分類號:R978.1*9文獻標識碼: ASynthesis of ceforanideHuang Jun-qin，Lei Qing and W ang Dian-long(Shanghai Pharmaceutical Science and Technology Development Co.，Lid.，Shanghai 201203)ABSTRACT Active ester 8 was prepared creatively and used in the synthesis of ceforanide. Excellent yield andconvenient operation made it be suitable to large scale manufacturing.KEY WORDS Ceforanide; Synthesis; Active ester頭孢雷特( Ceforanide, 1)是-種非腸道使用的半- -定的報道[2-5)。在這些合成報道中,有些以化合物合成廣譜抗生素,其殺菌活性是對細菌細胞壁的生物4為關(guān)鍵中間體與7-位側(cè)鏈的酸在縮合劑的作用下,合成具有抑制作用,而且對一些β-內(nèi)酰胺酶具有高度于低溫下進行縮合反應(yīng),該步反應(yīng)的缺點是反應(yīng)條件穩(wěn)定性,不容易被β-內(nèi)酰胺酶所破壞。體外革蘭陰性比較苛刻,一是需要較低的溫度,二是需要嚴格的無水菌如大腸埃希菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、普羅威登條件,這些都增加了制備頭孢雷特的難度,不利于大規(guī)菌、檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細菌、傷寒沙模的生產(chǎn);也有3.7位都對接上后,用氫化的方法還原門菌、淋病奈瑟球菌,革蘭陽性菌如葡萄球菌、肺炎鏈疊氮來合成最終產(chǎn)物的，這種方法當然更不適于工業(yè)球菌、A型和B型鏈球菌、草綠色鏈球菌,厭氧菌如梭化生產(chǎn)了。本研究主要著眼于頭孢雷特的大規(guī)模生桿菌、梭狀芽孢桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等都有抗產(chǎn),創(chuàng)造性地合成了7-位側(cè)鏈的活性酯8,使得中間體菌活性,大多數(shù)脆弱擬桿菌株耐藥,但對一些其它擬桿4與7-位側(cè)鏈的縮合反應(yīng)變得容易且操作簡便,該步菌也顯示抗菌活性。收率高達85% ~90% ,極利于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。其合體外對革蘭陰性菌如大腸埃希菌、克雷伯菌、奇異成路線如圖1及圖2所示。變形桿菌、普羅威登菌、檸檬酸桿菌流感嗜血桿菌、腸1結(jié)果與討論桿菌科細茵、傷寒沙門菌、淋病奈瑟球菌,革蘭陽性菌中間體4與氨甲基苯乙酸的對接,可以在縮合劑如葡萄球菌肺炎鏈球菌、A型和B型鏈球菌、草綠色的作用下順利進行,如專利報道,在低溫下轉(zhuǎn)變成酸酐鏈球菌,厭氧菌如梭桿菌、梭狀芽孢桿菌、消化球菌、消將苯乙酸進行活化后就可順利對接,單步收率可達化鏈球菌等都有抗菌活性,大多數(shù)脆弱擬桿菌株耐藥,70% ~80%。不過,該步反應(yīng)的缺點是反應(yīng)條件比較但對一些其它擬桿菌顯示抗菌活性?？量?需要較低的反應(yīng)溫度和無水條件,增加了制備頭文獻主要針對頭孢雷特的制劑及藥理活性進行了孢雷特的難度反中的此郫會依據(jù)當時反應(yīng)條件控制報道" ,至于頭孢雷特的合成,在一些專利里給予了程度中國煤化工模的生產(chǎn)。YHCNMHG收稿日期: 2009-07-22作者簡介:黃君動.男,生于1964年,藥學(xué)碩士,高級工程師。E mail; huangjq@ 263. net●554●頭孢雷特的合成黃君勤等HyBFg-Ez20Active ester8_OAc _COOHCOoH N-N2 (7ACA)NHCFgCOOHs頭孢雷特的合成NHBocCOOH BO2O ,COOM .p-ntophenotNO2圖2活性酯的合成在頭孢菌素類產(chǎn)品的合成中,7位氨基與側(cè)鏈的乙酯重結(jié)晶進行提純,方便運輸儲存和使用。對接,通常是先將側(cè)鏈酸進行活化然后再跟母體對接。至此,本文找到了一種方便且溫和的合成頭孢雷在這些活化的方法中,主要有酰氣法、混酸酐法和活性特的方法,為頭孢雷特的工業(yè)化生產(chǎn)打下了堅實的基酯法。通過查閱文獻,提示硝基取代苯酚所形成的酯礎(chǔ)。有一定的反應(yīng)活性(6-9],在頭孢雷特的合成中可以用.2實驗部分對硝基苯酚來活化取代的苯乙酸,在這種推理的指導(dǎo)熔點未經(jīng)校正,熔點儀為上海物光儀器廠生產(chǎn),型下,本文用叔丁氧羰基保護鄰位的氨基后,在二環(huán)己基號WRR。核磁共振儀為Mercury Plus-400 型,內(nèi)標為碳二酰亞胺(DCC)的作用下順利地合成了取代苯乙四甲基硅(TMS)。紅外檢測儀為IR-622 ( WDL/KBR)酸的對硝基苯酯，并用該酯作為中間體4的?；噭?，型,美國Nicolet 公司。質(zhì)譜儀為61 10 Quadrapole LC結(jié)果發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在很溫和的條件下以很高的收率(接MS型, Agilent Technologies公司。高效液相色譜儀為近90%)得到了預(yù)期的產(chǎn)物頭孢雷特中間體5,再經(jīng)簡Shimadzu DQ-58 型。元素分析儀為Vario EL,單的脫保護就得到了最終產(chǎn)物頭孢雷特。Elementar公司。頭孢菌素類母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)在乙腈文中涉及的已知化合物均測定了核磁共振氫譜,及三氟化硼乙醚作用下與巰基四氮唑酸3順利反應(yīng),所得數(shù)據(jù)與已知化合物吻合,固體測定了熔點。新化以95%的高收率得到中間體4,該反應(yīng)條件溫和,冰浴合物測定了四大光譜數(shù)據(jù)。冷卻即可達到很好的效果。筆者曾嘗試過堿性條件下(1)3-[(1-羧甲基)四氮唑-5~巰基]甲基-7-氨基-的水相反應(yīng),結(jié)果不很理想,收率只有60%左右。原4-頭孢烷酸(4)在 2000ml的反應(yīng)瓶中加入108. 8g因是,在此反應(yīng)條件下需要加熱,而溫度升高的情況(0.4 mol)7-ACA ,560ml乙腈和64g 5-巰基-1H-四氮唑下,7~ACA容易水解開環(huán)導(dǎo)致收率下降。乙酸,攪拌下慢慢滴加170.4g三氟化硼乙醚,加完后活性酯8的制備是以氨甲基苯乙酸6為原料,經(jīng)升溫至50C并保溫反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后用冰浴冷卻叔丁氧羰基保護,再縮合成酯即得活性酯8,兩步反應(yīng)至0~5C ,用濃氨水將體系的pH值調(diào)至4.0~4.2,有均為反應(yīng)條件溫和的反應(yīng)?；衔?在水和四氫呋喃固體析出,繼續(xù)攪拌約0.5h,過濾,固體用水洗滌一的混和溶劑里,在弱堿性條件下與二碳酸二叔丁酯次,再用甲醇浩海(3 x 200ml)_所得固體經(jīng)干燥，得(Boc酸酐)可順利反應(yīng)以90%的收率得到化合物7,142g中國煤化工95%。熔點: 177C化合物7經(jīng)干燥后與對硝基苯酚在DCC的作用下順( dec.HCN M H G0-d6) δ7. 18 (br,利成酯8,收率90%?；衔?是一個新化合物,性狀2H),5.04 (s, 2H), 4.89 (d, J=4.8 Hz, 1H),為白色粉末狀固體,對水和空氣均較為穩(wěn)定,可用乙酸4.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.414.09 (AB, J=13.2中國抗生素雜志2009年9月第34卷第9期●555●Hz, 2H), 3.71-3.45 (AB, J=18.3 Hz, 2H)。的pH值為8到9,加完后繼續(xù)攪拌至原料消失,減壓(2)3-[ (1-羧甲基)四氮唑_5~巰基]甲基-7-[2-(2-蒸掉THF,冷卻至5~10C,用濃鹽酸調(diào)體系的pH值叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]乙酰氨基4.頭孢烷酸(5)為1.5~2.0,攪拌約2h,過濾,冷水洗滌,真空千燥的在1000ml的反應(yīng)瓶中加人350ml乙腈和200ml水，白色固體140g,收率88%。熔點:113.4 ~ 114. 8再加入37.2g(O.1 mol)化合物4,冷卻至0~59 ,滴加C,'H-NMR (400 MHz, CDCI,) δ 8.15 (br, 1H),30ml三乙胺,攪拌至澄清,慢慢加入活性酯8,用三乙7.32-7.22 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (s, 2H),胺調(diào)節(jié)體系的pH值為7.5~8.0,加完后升溫至20~1.46 (s, 9H)。25C ,攪拌,TIC跟蹤(或HPLC跟蹤)至中間體4消(5)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯乙酸對硝基苯酯失,約7h反應(yīng)結(jié)束。用4mol/L的鹽酸調(diào)體系的pH(8)在500ml的反應(yīng)瓶中加入200ml乙酸乙酯和值為5.0~5.5,用約300ml乙酸乙酯萃取一次,水層26.5g(0.1 mol)化合物7,以及13.9 g對硝基苯酚,保在減壓下蒸掉有機溶劑后,加入20g活性炭脫色(約持溫度為20-25C ,慢慢加人23g(0. 11 mol) DCC,加.30min) ,過濾除掉活性炭,水層冷卻至5 ~ 10C,用.完后繼續(xù)攪拌約4h,過濾,濾餅用20ml乙酸乙酯洗4mo/L的鹽酸將體系的pH值調(diào)至1.5 ~2. 0,慢慢攪滌,減壓濃縮至有固體出現(xiàn)為止,加人300ml石油醚，拌30 ~ 60min ,過濾,冷水洗滌,所得固體經(jīng)真空干燥,冷卻至10~15C,攪拌Ih,過濾,少量石油醚洗滌,真得51g淡黃色粉末狀固體,收率89%。熔點:145C空干燥得34g白色固體,收率90%。HPLC純度:(dec. ),' H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.12 (d, J99. 72%。熔點:106~108C,IR (KBr), 3347.9 (s),=8.7 Hz, 1H), 7.25~7. 18 (m, 5H), 5.64 (dd, J2989.2, 2933.2, 1758.8 (s), 1681.6 (s), 1521. 6=4.8, 8.7 Hz, 1H), 4.41 ~4.18 (AB,J=13.2 Hz，(s) cm'; MS, 287 (100), 331 (69), 270 (45), 3862H),4.15 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.75 ~3.53 (AB,J(M, 6%); 'H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.29=18.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。(d, J=8.78 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.78 Hz, 2H),(3)3-[(1-羧甲基)四氮唑-5~巰基]甲基-7-[2-(2-7.36~7.25 (m, 5H), 4.21 (d, J=6.34 Hz, 2H),氨甲基)苯基]乙酰氨基4頭孢烷酸(1)在 500ml的4.11 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。"C-NMR (100 MHz,反應(yīng)瓶中加入10ml三氟醋酸,冷卻至0~5C,攪拌下.DMSO-d6)，δ =28.3, 38. 3, 42. 8, 79. 7, 122. 4,慢慢加入4.04g(7.5 mmol)化合物5,加完后繼續(xù)攪拌125.1, 128.2, 128.3, 129.6, 131.0, 131.3, 137.2,約60min,TLC檢測化合物5已消失,加入300ml乙醚，145.3, 155.3, 155.6, 169.2。元素分析,計算值:C .攪拌20min,過濾。所得固體用200ml乙腈和50ml水62. 17,H5.74,N 7. 25;實測值:C 62. 28,H 5. 79,N的混和液溶解,加人10g活性炭,攪拌30min后,過濾。7.18。濾液用濃氨水調(diào)節(jié)體系的pH值為5.0~5.5,加人.參考文獻1000ml乙腈,慢慢攪拌下析出白色固體,體系在5 ~[1] Integrated res technology le， Betaines as adjuvants to10C下攪拌30~60min,過濾.固體用少量乙腈洗滌，susceptibilty testing and antimicrobial therapy [ P ].真空干燥,得3.5g白色粉狀固體,收率90%。熔點:EA002808, 2002.178. 5C (dec. ),'H-NMR (DMSO-d6) δ9.41 (d,J=[2] Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Lid. , Improved process8.0Hz, 1H), 8.57 (br, 2H), 7. 40 (d, J=6.8 Hz,for the preparation of ceforanide in pure form [ P ].1H), 7.26~7.38 (m, 3H), 5.54 (dd, J=4.8 andW02008010043, 2008.8.4 Hz, 1H), 4. 944.83 (m, 3H), 4.27 (d, J=[3] Lim G M F, Endo M, Production of 7-<2-aminomethylpheny-12.8 Hz, 1H), 4. 16~4.04 (m, 3H), 3.78 ~3.60lacetamido )-3-( 1-carboxymethyltetrazol-ylthiomnethyl )-3-cephem4-carboxylic acid [ P]. 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