650國際藥學(xué)研究雜志2015年10月第42卷第5期 J Int Pharm Res,Vol42,No.5, October,2015二至丸成型工藝優(yōu)化王銀,李躍輝,蔡萍,彭宇,張水寒[摘要]目的優(yōu)化二至丸的成型工藝。方法以二至丸外觀性狀、丸重差異和溶散時(shí)限的綜合評(píng)分為考察指標(biāo),采用L3)正交實(shí)驗(yàn)法對(duì)二至丸的成型工藝中清膏相對(duì)密度(A)、藥粉細(xì)度(B)、藥粉與中蜜比例(C)3個(gè)因素進(jìn)行優(yōu)化研究。結(jié)果優(yōu)選出二至丸的最佳成型工藝為:清膏相對(duì)密度為1.25,藥粉細(xì)度為100目,藥粉與中蜜比例為1:0.6。結(jié)論優(yōu)選出的成型工藝經(jīng)驗(yàn)證重復(fù)性良好,簡(jiǎn)單可行,所制的二至丸外觀圓整、色澤均勻、溶散時(shí)限短,為二至丸的成型工藝硏究提供了依據(jù)。[關(guān)鍵詞]二至丸;正交實(shí)驗(yàn);成型工藝[中圖分類號(hào)]R943[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]16740440(2015)05-0650-04DOI:10.13220/ cnki ipr.2015.05020Optimization of Erzhi pill molding processWANG Yin, LI Yue-hui, CAl Ping, Peng Yu, ZHANG Shui-han(Yang Yonghua Inheritance Studio of the Famous TC/YI Experts, Hunan TCM Academy, Changsha 410006, China)[Abstract] Objective To optimize the molding process of Erzhi pill. Methods Using the external properties of pill, the pillweight,disintegration time as the comprehensive evaluation index, the L,(3%)orthogonal test was used to test the effects of threefactors: the relative density of thick paste(A), the powder fineness(B), and the proportion of powder and honey(C).ResultsThebest molding process was as follows: the relative density of thick paste was 1. 25, the powder fineness was 100 meshes, and theproportion of powder and honey was 1: 0.6. Conclusion This optimized molding process proved to be repeatable, simple andfeasible. The Erzhi pill made by this preparation technology are round, the color and luster are uniform and the dissolving time isshort. It provides the basis for studying the molding process of Erzhi pillI Key Words] Erzhi pill; orthogonal test至丸收載于《中國藥典》2010年一部,出自于的大批量生產(chǎn)提供合理的依據(jù)明代王三才《醫(yī)便》,該方由墨旱蓮和女貞子二藥味組成,為滋陰補(bǔ)腎之方藥,具有補(bǔ)益肝腎、滋陰止1材料與方法血、壯筋骨、烏須發(fā)的功效,臨床常用于肝腎陰虛所1.1儀器致的頭暈?zāi)垦！⒍Q、咽干鼻燥、腰膝疫痛、月經(jīng)量FFC-15型振動(dòng)粉碎機(jī),湖南雪峰機(jī)械廠;BFM多等癥。傳統(tǒng)工藝以二藥粉碎加蜂蜜捏成丸型,臨T6BI型翻滾式貝利粉碎機(jī)、H)-20型高速多功能粉睡前以酒送服③,制備過程復(fù)雜,生產(chǎn)效率低且攜碎機(jī),諸暨市海盜機(jī)械有限公司;TN600提取濃縮帶、貯存和臨床服用等均不方便?，F(xiàn)代技術(shù)則將墨機(jī)組、GZ800真空干燥箱,天津隆業(yè)中藥設(shè)備有限旱蓮水煎成清膏后與女貞子細(xì)粉混勻加蜜合坨,利公司;CH-60槽型混合機(jī)、RXH-8熱風(fēng)循環(huán)烘箱,上用制丸機(jī)進(jìn)行制丸4,大大提高了生產(chǎn)效率且制備海超億制藥機(jī)械設(shè)備有限公司;三相異步電動(dòng)機(jī)出的丸子各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定,攜帶、貯存及臨床服河南省長(zhǎng)葛市昌佳機(jī)槭廠;DZ-2B全自動(dòng)制丸機(jī)用均有所改善。本研究采用正交試驗(yàn)法對(duì)其現(xiàn)代制中國吉首市中州制藥機(jī)械廠;LB-88LC六管崩解備工藝過程中的部分參數(shù)進(jìn)行研究,以期為二至丸儀,無錫科大儀器廠;T214型電子分析天平,北京基金項(xiàng)目:湖南省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)產(chǎn)學(xué)研結(jié)合創(chuàng)新平臺(tái)資助項(xiàng)目(2012GK4103)作者簡(jiǎn)介:王銀,女,藥師,研究方向:中藥制劑與分析,E-ml:710807219@q9cm中國煤化工作者單位:41000長(zhǎng)沙,湖南省中醫(yī)藥研究院楊永華名老中醫(yī)藥專家傳承工作室(王銀李HHCNMHG通訊作者:張水寒,女,研究員,博士生導(dǎo)師,研究方向:中藥制劑的研究及中藥新藥研發(fā),E-ml:410256518@qom國際藥學(xué)研究雜志2015年10月第42卷第5期 J Int Pharm Res,Vol42,No.5, October,2015賽多利斯儀器有限公司。結(jié)果1.2試藥2.1正交實(shí)驗(yàn)因素水平的選擇女貞子、墨旱蓮藥材均購自湖南自然堂藥材有處方配伍是否合理是丸劑制備的關(guān)鍵。影響丸限公司,經(jīng)鑒定女貞子為木犀科植物女貞劑制備的因素除藥物本身外,還與藥物的存在形( Ligustrum lucidum ait)的干燥成熟果實(shí),墨旱蓮為態(tài)、藥粉細(xì)度、藥物混合均勻度、混合時(shí)間、藥粉與菊科植物鱧腸( Eclipta prostrata I.)的干燥地上部中蜜的比例、干燥溫度、干燥時(shí)間等息息相關(guān)。本課分,均符合《中國藥典》2010年版一部各藥材項(xiàng)下的題取墨旱蓮水煎清膏、女貞子藥粉,采用塑制法制有關(guān)規(guī)定;墨旱蓮水提清膏制備工藝為:墨旱蓮加丸,在預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,選擇影響大且生產(chǎn)中易控制水煎煮2次,每次加8倍量水,每次煎煮1h,濾液的清膏相對(duì)密度、藥粉細(xì)度、藥粉與中蜜比例為考合并濃縮至要求的密度;女貞子按要求粉碎至相應(yīng)察因素8,因素水平見表1。的細(xì)度;水是純化水1.3二至丸評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)定57表1正交實(shí)驗(yàn)因素水平表1.3.1外觀性狀評(píng)價(jià)二至丸外觀質(zhì)量時(shí),以丸Tab 1 Orthogonal factor level子的圓整度和色澤為考察標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評(píng)分(滿分水平清膏相對(duì)密度(A)藥粉細(xì)度(目,B)藥粉與中蜜比例C)為10分)。首先根據(jù)圓整度和色澤情況按照好、較1好、一般、較差、差、極差分者予評(píng)分10.8、64、2和20分,再根據(jù)各考察標(biāo)準(zhǔn)所占權(quán)重計(jì)算總得分(外觀1201:0.8質(zhì)量總得分=圓整度得分×0.5+色澤得分×0.5)。1.3.2丸重差異隨機(jī)抽取供試品100丸,以102.2正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果丸為1份,共10份,分別精密稱定每份重量,再與按處方稱取藥材,進(jìn)行L4(34)正交實(shí)驗(yàn),制備二每份標(biāo)示重量(每丸標(biāo)示量x稱取丸數(shù))相比較,超至丸,選擇溶散時(shí)限、丸重差異及外觀評(píng)分為綜合出重量差異限度的不得多于2份,并不得有1份超指標(biāo)優(yōu)選制備工藝參數(shù),應(yīng)用加權(quán)評(píng)分法對(duì)結(jié)果進(jìn)出限度1倍。行分析,權(quán)重系數(shù)定為3:3:4。將外觀得分(Y1)1.3.3溶散時(shí)限隨機(jī)抽取供試品6丸,按2010(Yi/Y最大〉×O.3,丸重變異系數(shù)(Y2)=(Y最小/Yi)×0.3年版《中華人民共和國藥典》(一部)附錄ⅫA崩解溶散時(shí)限(Y3)=(Y最/Yi)×04,綜合評(píng)分(Y)=Y1+時(shí)限檢査法項(xiàng)下操作,記錄溶散時(shí)限。Y2+Y30。實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果見表2,方差分析見表3。表2正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab. 2 The orthogonal design and results外觀性狀編號(hào)A重量差異(%)溶散時(shí)限(min)綜合評(píng)分色澤圓整度評(píng)分111222330.7926293.131152.44中國煤化工2.41CNMHG652國際藥學(xué)研究雜志2015年10月第42卷第5期 J Int Pharm Res,Vol42,No.5, October,2015表3正交實(shí)驗(yàn)方差分析表Tab.3 The variance analysis of the orthogonal experiment方差來源離均差平均和自由度0.004413.6313ABC0.02232226138.2678誤差0.00030.0002由表2可知,在影響二至丸成型工藝的3個(gè)主過粗,丸子外觀不光滑、不易成型,故藥材粉碎細(xì)度要因素中,影響順序依次為C>B>A,即藥粉與蜂蜜非常重要,必須控制在適當(dāng)?shù)姆秶?H。本研究中控比例>藥粉細(xì)度>清膏相對(duì)密度。由表3的方差分析制女貞子粉碎成細(xì)粉的細(xì)度為100目,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表可知,A具有顯著差異,即清膏相對(duì)密度對(duì)二至丸明制成的二至丸溶散時(shí)限較短,符合藥典對(duì)水蜜丸的成型工藝有顯著影響,B、C具有非常顯著差異,的溶散時(shí)限的要求表明藥粉細(xì)度及藥粉與蜂蜜比列對(duì)二至丸的成型蜂蜜與藥粉的比例是丸劑生產(chǎn)的另一關(guān)鍵工工藝有著極其重要的影響。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)依據(jù)確定序,加入蜂蜜的量過大,制得的丸塊塑性好而彈性本品最佳的成型工藝應(yīng)為A2B2C2,即采用清膏相差,搓成的丸條、分割的丸粒容易變形和粘連,而且對(duì)密度為1.25,藥粉細(xì)度為100目,藥粉與中蜜比造成蜂蜜的浪費(fèi);加入蜂蜜的量過少藥粉黏性不例為1:0.6時(shí)所得產(chǎn)品符合規(guī)定要求12夠,丸粒成型性不好s。本研究對(duì)二至丸中藥粉與2.3驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)蜂蜜比例進(jìn)行了研究,結(jié)果表明藥粉與中蜜的比例按比例稱取墨旱蓮清膏及女貞子細(xì)粉各3份,為1:0.6~-1:0.8時(shí)制丸塊和丸條時(shí),均能混合均勻且按優(yōu)選的制備工藝條件進(jìn)行重復(fù)性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),結(jié)果制成的丸粒外觀較完整。見表4本丸成型工藝中采用部分飲片加水提取濃縮至一定密度后與適宜飲片細(xì)粉混合制成的丸劑,服表4正交實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果用劑量比采用全生藥粉制成的丸劑明顯減少,有利Iab4 Verification testing results of the orthogonal于患者服藥的順應(yīng)性,能明顯提高臨床療效。experiment通過以上的正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出二至丸制備工藝外觀性狀丸重差異溶散時(shí)限的最佳條件,即清膏相對(duì)密度為1.25,藥粉細(xì)度為批號(hào)色澤圓整度評(píng)分(%)(min)100目,藥粉與中蜜比例為1:0.6。所制得的水丸表2014101488面光滑、重量差異限度符合藥典規(guī)定且溶散時(shí)限20141016868短,制備工藝設(shè)計(jì)合理,結(jié)果穩(wěn)定可靠。201410188【參考文獻(xiàn)】由表4可知,按優(yōu)選的制備工藝條件進(jìn)行重復(fù)1彭懷仁二至丸、人參胡桃湯、龜鹿二仙膠考源門湖北中醫(yī)性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),所制得水蜜丸外觀圓整,色澤均勻,溶雜志,1985,(5):32散時(shí)限短,丸重差異符合要求。表明正交實(shí)驗(yàn)所優(yōu)2]席軍,佟力二至丸藥理作用研究進(jìn)展[J.中外醫(yī)療選出的制備工藝條件較好,穩(wěn)定可行。2009,(21):98993]李云.二至丸臨床應(yīng)用淺識(shí)[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,200822(2):653討論4]羅玲英,熊藝芬,吳鐵榮.二至丸的制備工藝研究[J.亞太傳粉碎是丸劑生產(chǎn)的關(guān)鍵工序之一,藥粉的細(xì)度統(tǒng)醫(yī)藥,2011,3(7):41對(duì)丸劑外觀、重量差異、溶散時(shí)限均有較大影響。藥5余旭東正交試驗(yàn)法優(yōu)選聰耳息鳴丸制備工藝小醫(yī)藥論壇材粉末過細(xì)則可影響丸粒中毛細(xì)管形成的數(shù)量和雜志,201435A8)[6]韓媛媛,生中國煤化工尤選熊果酸滴丸孔徑,不利于水分快速滲透到丸粒內(nèi)部,易出現(xiàn)溶成型工藝研CNMHG-636散時(shí)限延長(zhǎng)及裂丸,或影響顯微鑒別的檢驗(yàn);粉碎[7]龔含軍,胡素連,蔣曉煌.茵澤驅(qū)脂丸成型工藝優(yōu)選[J].中國國際藥學(xué)研究雜志2015年10月第42卷第5期 J Int Pharm Res,Vol42,No.5, October,2015653藥師,2013,16(4):629630.12]鄭茂,趙志娟,丁紅.白花蛇舌草滴丸制備工藝的研究[8]詹文強(qiáng),王炯,尚佳,等.杜仲腰痛濃縮丸制備工藝優(yōu)化[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,45(3):193-197[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(5):71-73[13]楊洪元,朱春林.正交試驗(yàn)法優(yōu)選膽黃潤(rùn)腸丸制備工藝[J]」[9]郭嘉俊,馮月興,宋鳳蘭.山葛降脂滴丸的制備工藝及其含量中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,19(12):9596測(cè)定[J].海峽藥學(xué),2014,26(9):9-12[14]杜宏偉.中藥濃縮丸與水丸生產(chǎn)過程質(zhì)量影響因素分析[J10李忠文,袁超,葛淑蘭.七歸滴丸成型工藝考察[J].中國實(shí)中國藥業(yè),2011,20(22):54-55驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(20):394215]劉仁俊.淺述蜜丸的制作工藝[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教[1]朱文岳,胡泊.鹿茸補(bǔ)腎生骨丸的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研育,2011,9(18):70-76究[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2014,29(10):60-61收稿日期:2015-04-14修回日期:2015-07-06)新藥研究與開發(fā)Orkambi復(fù)方治療囊性纖維化Orkambi是魯馬卡托( lumacaftor)和伊伐卡托( ivacaftor)的復(fù)方藥物,二者均為口服囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑( cystic fibrosis transmemebrane conductance regulator,CFTR)。CFTR蛋白是一種存在于多種器官的上皮細(xì)胞表面氯離子通道。F508del突變的結(jié)果可引起蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊,造成細(xì)胞的加工和運(yùn)輸缺陷,引起目標(biāo)蛋白降解,減少細(xì)胞表面CFTR的數(shù)量。細(xì)胞表面的F508del-CFTR與野生蛋白相比,更趨于不穩(wěn)定且低通道開放能力下降(缺陷門控)。魯馬卡托可改善F508 del cftr的構(gòu)象穩(wěn)定性,從而提高加工和運(yùn)輸成熟蛋白至細(xì)胞表面。伊伐卡托作為CFR增強(qiáng)劑通過増強(qiáng)通道的開放有助于提高氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)。體外硏究表明,此兩藥直接作用于有F508 del cftr突變的原發(fā)性支氣管上皮細(xì)胞和其他細(xì)胞系,可提高F508 del cftr蛋白的數(shù)量、穩(wěn)定性及功能。但體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一定意味著體內(nèi)的藥效學(xué)反應(yīng)或臨床獲益。目前被批準(zhǔn)用于≥12歲攜帶F508del突變的囊性纖維化(CF)患兒,F508del突變可引起一種異常蛋白的產(chǎn)生,這種異常蛋白能導(dǎo)致人體內(nèi)水分與氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生紊亂。攜帶該兩種拷貝突變(一種從父母遺傳而來)是CF的主要因素。若患者基因型未知,必須采用FDA批準(zhǔn)的CF突變?cè)囼?yàn)以檢測(cè)CFTR兩個(gè)等位基因是否存在F508del突變。該口服片劑含魯馬卡托200mg和伊伐卡托125mg,成人和>12歲青少年的推薦劑量是口服2片/2h。中度或重度肝損害患者需減量。服用強(qiáng)CYP3A抑制劑的患者,第1周復(fù)方劑量需減。FDA批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多隊(duì)列試驗(yàn),共納入了97名白種CF成年患者(攜帶F508del突變純合子)。試驗(yàn)中76例隨機(jī)分為魯馬卡托400或600mg、魯馬卡托400mg28d后再聯(lián)合伊伐卡托250mg,27例(F508del突變純合子或雜合子)接受安慰劑。通過劑量依賴和汗液氯含量這些數(shù)據(jù)支持魯馬卡托400mg/伊伐卡托250mg和魯馬卡托600mg/伊伐卡托250mg的驗(yàn)證性試驗(yàn)驗(yàn)證性試驗(yàn):兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期24周的臨床試驗(yàn)(試驗(yàn)1和2)對(duì)該復(fù)方療效進(jìn)行評(píng)價(jià),1108名臨床癥狀穩(wěn)定CF患者中有369名接受了該復(fù)方。試驗(yàn)1評(píng)估了549例>12歲CF患者,肺功能預(yù)測(cè)1s鐘用力呼氣量(PPEV1)百分比篩查在40~90之間。試驗(yàn)2評(píng)估了559名患者(平均年齡25歲), PPFEV篩查在40-90之間。2項(xiàng)試驗(yàn)中患者被隨機(jī)分為接受該復(fù)方(魯馬卡托/伊伐卡托,400mg/250mg或600mg/250mg)或安慰劑。試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)是肺功能從基線到24周PFEV1的絕對(duì)變化,第16周和24周進(jìn)行測(cè)量。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中復(fù)方治療組可顯著改善 PPFEV。試驗(yàn)1改善2.6%(P<0.01),試驗(yàn)2改善3%(P<001),這些變化持續(xù)整個(gè)24周治療期。 PPFEV1的改善與疾病嚴(yán)重程度、年齡,性別和地理區(qū)域無關(guān)。不良反應(yīng)包括呼吸困難、鼻咽炎、惡心、腹瀉、上呼吸道感染、疲勞中國煤化工酶升高、皮疹、脹氣和流感等。CNMHG(趙文麗摘)