●906●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)阿哌沙班的合成何超，侯云雷，祝妍，馬龍升，趙燕芳*(沈陽藥科大學(xué)，基于靶點的藥物設(shè)計與研究教育部重點實驗室，遼寧沈陽110016)摘要:對硝基苯胺經(jīng)酰胺化、環(huán)化、雙氯取代、消除反應(yīng)得關(guān)鍵中間體3-(嗎啉4基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氫- 1H-吡啶-2~酮(5);同時，對甲氧基苯胺經(jīng)重氮化后，與2-氯乙酰乙酸乙酯通過Japp-Klingemann反應(yīng)，得到中間體2-氯-2-[2-(4- 甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯(6)。中間體5與6進行[1+3]偶極環(huán)加成反應(yīng)、脫嗎啉、還原、酰胺化、環(huán)化、氨解反應(yīng)得到X a因子直接抑制劑阿哌沙班。反應(yīng)總收率為25% (以對硝基苯胺計)，純度為99%。優(yōu)化后的工藝與文獻報道的工藝相比，反應(yīng)條件溫和，操作步驟簡便，更適宜工業(yè)生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:阿哌沙班;抗血栓; X a因子直接抑制劑;合成中圖分類號: R973.2文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2014) 10-0906-05Synthesis of ApixabanHE Chao, HOU Yunlei, ZHU Yan, MA Longsheng, ZHAO Yanfang*(Key Lab. of Structure Based Drug Design and Discovery (Shenyang Pharmaceutical University), Ministry of Education, Shemyang 110016)ABSTRACT: The key intermediate 3- (4-morpholinyl)-1- (4-nitrophenyl) -5,6-dihydropyridin-2(1H) -one(5) wasobtained via amidation, cyclization, dichlorination and elimination with 4-nitroaniline as the starting material. Whileanother intermediate ethyl 2-chlor-2- [2- (4 -methoxyphenyl) hydrazono]acetate(6) was prepared from 4-anisidine bydiazotization and Japp-Klingemann reaction with ethyl 2-chlor0-3- oxobutanoate. Apixaban, a factor X a direct inhibitor,was synthesized from 5 and 6 by 1,3-dipolar cycloaddition, olefination, reduction, amidation, cyclization and aminolysiswith an overall yield of 25% (based on 4 -nitroaniline) and an HPLC purity of 99%. The improved process had severaladvantages over those reported procedures, such as mild conditions, simple operations and more suitable for industrialproduction.Key Words: apixaban; anticoagulation; factor X a direct inhibitor; synthetic process阿哌沙班(apixaban, 1)， 化學(xué)名為1-(4-甲栓形成。2012年12月，美國FDA正式批準1用氧基苯基)-7_氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯于降低非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞風(fēng)基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-甲酰險“2]。2013年4月1在中國獲準上市，商品名為胺，是由百時美-施貴寶公司和輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)艾樂妥。的新型X a因子直接抑制劑，2011 年5月獲得歐盟目前已有多篇文獻報道了1的合成方法[38],上市許可"，用于擇期髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)(THR)或但這些合成路線大多都存在原料昂貴、反應(yīng)時間膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)(TKR)成年患者，以預(yù)防靜脈血長、后處理麻煩、操作不方便和總收率低等問題，不適于工業(yè)生產(chǎn)。本研究參考相關(guān)文獻(4.5],以對收稿日期: 2014-04-29硝基苯胺為原料，經(jīng)酰胺化、環(huán)化、雙氯取代、消作者簡介:何超(1988-)， 男，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物除反應(yīng)得關(guān)鍵中間體3-(嗎啉-4-基)-1-(4-硝基通信聯(lián)系人:趙燕芳(1974-)， 女，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從苯基)-5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮(5);以對甲氧基事抗腫瘤藥物的研究。苯胺為原中國煤化工酰乙酸乙酯通Tel: 024 23986426E-mail: yanfangzhao@126.com過Japp-KliqMYHCNMHG[2-<(4-甲氧基苯.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)●907●基)腙]乙酸乙酯(6); 5與6進行[1+3]偶極.室溫下將2(100 g, 0.39 mol)和碳酸鉀(70 g,環(huán)加成反應(yīng)得1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯0.51 mol)加至無水四氫呋喃(600 ml)中，升溫至基)-7a-(嗎啉-4-基)-7-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氫-回流反應(yīng)4 h。反應(yīng)畢，減壓蒸干，將殘余物倒入1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-甲酸乙酯(7),繼而經(jīng)冰水(800 ml)中，攪拌,析出大量黃色固體,抽濾, .脫嗎啉、還原、酰胺化、環(huán)化、氨解得到目標產(chǎn)物1,水洗至中性，干燥，得3(78.9g, 92%)， mp 96 ~并進行了工藝優(yōu)化。1的合成路線見圖1。.98 C。MS (mlz): 221.2[M+H]'. .制備3時，文獻用酰胺化-環(huán)合兩步- ~鍋煮的3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(4)方法，收率為64%“s;本研究分離出酰胺化產(chǎn)物，將3(100g，0.45 mol)加至二氯甲烷(800 m) .再環(huán)合，收率分別為95%和92%。合成4時，考中，攪拌溶解至澄清。室溫下，向反應(yīng)液中緩慢察了溶劑種類及五氯化磷投料量對收率的影響，結(jié)加入五氯化磷(233.8g, 1.13 mol),升溫至回流果表明，以二氯甲烷作溶劑，室溫加入2.5倍量(摩反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液冷至室溫，倒入冰水爾比)的五氯化磷后，回流反應(yīng)3 h,粗品收率提(800 ml)中，攪拌，分出有機層，水層用二氯甲烷高至90%。制備7時，文獻采用碘化鉀作催化劑,(300 mlx3)萃取，合并有機層，經(jīng)飽和氯化鈉溶液通過試驗驗證，不加催化劑時，反應(yīng)時間為6h，(300 mlx3)洗、無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓收率接近90%。在最后-一步氨解反應(yīng)中，文獻將中蒸干，得固體粉末4(118.2 g, 90%), mp 170~間體1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)- 172 C. MS (m/z): 311.0[M+Na]".苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡3-(嗎啉-4-基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氫-啶-3-甲酸乙酯(11)、氨水和甲醇依次加入到不銹1H-吡啶-2-酮(5)鋼壓力釜中密閉反應(yīng)5 h(4)。試驗后表明此法反應(yīng)室溫下將4(100 g, 0.35 mol)、嗎啉(39.6 ml,時間過長，且反應(yīng)不完全。又嘗試了文獻報道的方0.46 mol)、三乙胺(96.1 ml, 0.69 mol)和二嗯烷法(6，用甲酰胺為氨解試劑，反應(yīng)時間縮短至4 h,(400 ml)加至反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)3 h,反應(yīng)液呈且操作簡便，收率提高至83%。優(yōu)化后的工藝安全棕黑色。將反應(yīng)液冷至室溫，減壓蒸干，得棕色固穩(wěn)定，所用試劑屬于常規(guī)試劑，均有工業(yè)化來源，體殘渣，加入水(600 ml)，攪拌，析出粉末狀固體，對環(huán)境污染較小，反應(yīng)總收率為25% (以對硝基苯抽濾，濾餅用水洗至中性，得深黃色固體96.5 go胺計)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。用90%乙醇600 ml重結(jié)晶,得乳白色固體5(85.9 g,實驗部分83% ), mp 157~ 160 C。MS (m/z): 304.2[M+H]*.5-氯-N(4-硝基苯基)戊酰胺(2)'H NMR (300 MHz, DMSO-d;)δ: 8.21 (d, J=3.0 Hz,將對硝基苯胺(100g, 0.72 mol)和三乙胺1H, Ar-H), 8.18(d, J=3.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.62 (d,(200 ml, 1.45 mol)加至無水四氫呋喃(400 ml)中，J=3.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.59 (d, J=3.0 Hz, 1H, Ar-H),冷卻至0 C。將5-氯戊酰氯(145 ml, 1.1 mol)溶5.77(t, J=4.5 Hz, 1H, C=CH-C), 3.79(t, J=7.5 Hz, 2H,于無水四氫呋喃(200 ml)中，緩慢滴加到上述反N-CH2-C), 3.62 ~ 3.59 (m, 4H, 0-CH-C), 2.73 ~應(yīng)液中，控制滴加速度使反應(yīng)液溫度在0~5 C.2.77(m, 4H, N-CH2-C), 2.47 ~ 2.41 (m, 2H,滴畢，升至室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完全后，減壓蒸干，=C-CH2C)。得棕黃色殘余物。將殘余物倒入冰水(2L)中，攪2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯(6)拌，析出大量黃色固體，抽濾，水洗至中性，得2室溫下將對甲氧基苯胺(100g, 0.81 mol)加(176.5g，95%), mp121 ~ 123 °C。MS (m/z): 257.0至水(500 ml)中，依次向反應(yīng)液中滴加濃鹽酸[M+H]°。(270 ml, 3.24 mol)及亞硝酸鈉(115 g, 1.62 mol)1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(3)與水(450中國煤化工過程中控溫在YHCNMHG.，908●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)CIClH2N、^NO2NO2o^HC~。CL. NaNO2 HC^NH2o-CH,O2N.TFA O2N.Fe，H2N1.-CH,p-CH3_CKzCOz11o-CHHCONHzo-NH2圖11的合 成路線Fig.1 Synthetic Route of1-5~-10 C.滴畢，保溫反應(yīng)30 min,然后再依[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(7)次向反應(yīng)液中滴入2-氯乙酰乙酸乙酯(135 ml,將5(100 g，0.33 mol)加至乙酸乙酯(600 ml)0.97 mol)與甲醇(135 ml)的混合溶液及無水乙酸中，加入三乙胺(137.4ml,0.1mol)，升溫至回鈉(207 g, 2.43 mol)與水(514 ml)的混合溶液，流，再加入6(93.2g，0.36 mol)，回流反應(yīng)6h,反滴加過程中控溫在-5~-10°C。滴畢，-10 C反應(yīng)應(yīng)過程中析出大量黃色固體。自然冷卻至室溫，抽2h。然后升至室溫，靜置過夜，析出棕色固體，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(200 ml)洗，干燥得7(153.6g,濾，濾餅用無水甲醇(300 mlx2)洗，得6(186.9 g,89%)，mp 175 ~ 177 C。MS (m/z): 524.3[M+Na]'。89%)，mp92~94 C (文獻: mp94 C [9)。MS1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-(m/z): 278.7[M+Na]*.4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-甲酸乙1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7a-(嗎酯(8)中國煤化工啉-4-基)-7-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑并將7(1(,MYHCNMH呱甲烷(600m).中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45 (10)●909●中，室溫下滴加三氟乙酸(28.5 ml, 0.38 mol)，滴析出大量棕色固體，抽濾，濾餅用水洗至中性，干畢室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)液依次用水(200 mlx2)、飽和燥得11(81.9g,88% ),mp 126~ 128 C. MS (m/z):氯化鈉溶液(200 mlx2)洗,減壓蒸干得紅棕色固體，489.3[M+H]'.乙醚打漿，抽濾得8(68.4g， 82%)，mp 159 ~阿哌沙班(1)161 C。MS (m/z): 437.4[M+H]". 'H NMR (300 MHz,0 C下將11(100g, 0.20 mol)溶于DMF (500 ml)CDC])8: 8.23(d, J=9.0 Hz, 2H, NO2-Ar-H), 7.52(d,中，加入甲醇鈉(16.6g，0.31 mol)和甲酰胺(60 ml,J=9.0 Hz, 2H, NO2-Ar-H), 7.46(d, J=9.0 Hz, 2H,1.43 mol)， 升溫至40 °C反應(yīng)4 h。TLC[展開劑:O-Ar-H), 6.94(d, J=9.0 Hz, 2H, 0-Ar-H), 4.47(q,二氯甲烷:甲醇(20 : 1)] 顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)J=6.0 Hz, 2H, 0-CH2-C), 4.21(t,J=6.0 Hz, 2H,液冷至室溫，倒入水(2L)中，析出淺棕色固體。N-CH2-C), 3.82 (s, 3H, 0-CH), 3.38 (t, J=6.0 Hz, 2H,室溫下攪拌1h,抽濾，干燥，得1粗品88.5g,用=C-CH2C), 1.44(t, J=6.0 Hz, 3H, C-CH3)。無水乙醇(415 ml)重結(jié)晶，得白色針狀晶體1(78.8 g, .1-(4-甲氧基苯基)-6- (4-氨基苯基)-7-氧代.83%)，mp176~178C(文獻:mp169~4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-甲酸乙173 C [10)。 純度99% [HPLC歸一化法:色譜柱酯(9)Agilent HC-Cs柱(4.6 mmx150 mm, 5 μm);流將鐵粉(34.4 g, 0.6 mol)、濃鹽酸(4.1 ml,動相甲醇:水(75:25);流速1ml/min,檢測50 mmol)和氯化銨(2.6 g, 0.05 mol)加至90%乙波長210 nm]。MS (m/z): 460.4[M+H]'; 'H NMR醇(1L)中，升溫至80C活化30min后，分批加(300 MHz, DMSO-df)δ: 7.86(s,1H), 7.47(d, J=入8(100g，0.25 mol)，反應(yīng)2.5h后，TLC[ 展開8.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.40(s,1H), 7.31(d, J=8.8 Hz,劑:石油醚:乙酸乙酯:甲醇(5:5:1)]顯示2H, Ar-H), 7.24(d, F=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.96(d, J=反應(yīng)完全。趁熱抽濾,濾餅用60 C乙醇(200 mlx2)8.9 Hz, 2H, Ar-H), 4.01[t, J=6.5 Hz, 2H, =C-C(=O)-洗，蒸干濾液得9(81.9g, 88%), mp 150~ 152 C.N-CH2], 3.77(s, 3H, 0-CH3), 3.55(t, J=6.0 Hz, 2H,MS (m/2): 407.3[M+H]"。Ar-N-CH), 3.17(t, J=6.5 Hz, 2H, =C-CH2), 2.35[t,1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(5-氯戊酰胺基)苯J=6.0 Hz, 2H, Ar-N-C(=O) -CH2], 1.82 ~ 1.78 (m,基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c] 吡4H, Ar-N-C-CH2-CH2)。啶-3-甲酸乙酯(10)將5-氯戊酰氯(39.3 ml, 0.3 mol)溶于無水參考文獻:四氫呋喃(100 ml)中配制成溶液A。將9(100 g,[1] 王磊,鐘靜芬,時惠麟.口服X a因子直接抑制劑阿哌沙班的臨床研究進展[J].上海醫(yī)藥, 2012, 33(17): 17-20.0.25 mol)和三乙胺(85.5 ml，0.6 mol)加至無水四[2] Hohnloser SH, Hijazi z, Thomas L, et al. Efficacy of氫呋喃(500 ml)中，冷卻至0 C，緩慢滴加溶液apixaban when compared with warfarin in relation to renalA，滴畢室溫反應(yīng)6h。蒸干溶劑，加入水(800 ml)function in patients with atrial fibrillation:insights from攪拌，抽濾，濾餅用水(300 mlx2)洗，干燥得10the ARISTOTLE trial [J]. Eur Heart J, 2012, 33(22):(120.2g, 93%)，mp139~ 141 C. MS (m/z): 525.22821-2830.3] 冀亞飛,江健安,劉倩,等.一種抗血栓藥物阿匹沙班的[M+H]*。制備方法:中國, 201010277358 [P]. 2011-02-09.1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-4] Zhou JC, MA P, Li HY, et al. Synthesis of 4,5-dihydro-苯基]-7-氧代-4.,5,6,7-四氫-1H吡唑并[3,4-c] 吡pyrazolo[3,4-c] pyrid-2-ones: wO, 2003049681 [P].啶-3-甲酸乙酯(11)2003-06-19.室溫下將10(100 g, 0.19 mol)和碳酸鉀(52.6 g,[5] Gant TG, Shanbaz M. Pyrazole carboxamide inhibitors of0.38 mol)依次加入到DMF(500m)中，升溫至80 Cfactor中國煤化工03-18. .反應(yīng)6h。冷卻至室溫，攪拌下倒入冰水(1.5L)中，[6] RafaelYHCNMHGetal.Processfor●910●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmnaceuticals 2014, 45(10)阿屈非尼的合成徐杰'，彭學(xué)東”，張梅’，唐汝培'*(1.江南大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院，江蘇無錫214122; 2. 江蘇斯威森生物醫(yī)藥工程研究中心有限公司，江蘇張家港215634)摘要:二苯甲酮經(jīng)還原得二苯甲醇，與巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基 )乙酸，再經(jīng)雙氧水氧化、甲醇酯化和鹽酸羥胺酰胺化反應(yīng)得到阿屈非尼，總收率約76%。關(guān)鍵詞:阿屈非尼;抗抑郁藥:合成中圖分類號: R971*.7文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2014) 10-0910-03Synthesis of AdrafinilXU Jie', PENG Xuedong2, ZHANG Mei7, TANG Rupeil*(1. School of Pharmaceutical Science, Jiangnan Universiy, Wixi 214122; 2. Jiangsu Swellxin Bio-Pharm. Pry. Ltd, Zhangjiagang 215634)ABSTRACT: Adrafinil was synthesized from benzophenone by reduction with KBH, to give diphenylcabinol,which was subjected to condensation with thioglycolic acid, oxidation by H2O2, esterification with CHzOH and amidationwith hydroxylamine hydrochloride with an overall yield of about 76%.Key Words: adrafinil; antimelancholic drug; synthesis阿屈非尼(adrafinil, 1)， 化學(xué)名為2-[(二苯1主要有以下合成路線:①以二苯甲醇(2)或甲基)亞磺酰基]-N-羥基乙酰胺，是以色列Teva二苯溴甲烷為原料，與硫脲反應(yīng)后，再與氯乙酸反公司原研的抗抑郁藥，1985 年首次在法國上市。本應(yīng)得二苯甲基硫代乙酸，然后經(jīng)酯化、酰化及氧化品主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能增強運動活性，提反應(yīng)得12.3)。該法路線繁瑣，且用到毒性較強的硫高對外來刺激的敏感性和參與意識，提高晝間活動脲和強腐蝕性的氯乙酸，總收率為46%。②以2和能力，但不改變各期睡眠”。巰基乙酸經(jīng)縮合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3), 3經(jīng)酯化后與鹽酸羥胺反應(yīng)，最后經(jīng)氧化得14]。該收稿日期: 2014-05-21作者簡介:徐杰(1988-)， 女，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物及中法制備3時需用氫溴酸，其中的水可增強反應(yīng)的可間體合成逆程度，轉(zhuǎn)化率較低;溶劑為高沸點的冰乙酸，回E-mail: xujiecp05@126.com通信聯(lián)系人:唐汝培(1977-)， 男，教授，從事藥物及輔料合成收成本高，還會產(chǎn)生雜質(zhì)二苯基溴甲烷，純度較低。研本研究參考相關(guān)文獻[4.5),以價廉的二苯甲酮Tel: 0510-85197769E-mail; tangrp99@iccas ac.cn為原料，經(jīng)硼氫化鉀還原得2，2再經(jīng)縮合、氧化、preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2 ones: US,of blood coagulation factor X a [J]. J Med Chem, 2007,20060069258 [P]. 2006-03-30.50(22): 5339-5356.[7抗栓藥Apixaban [].藥學(xué)進展, 2009, 33(1): 42-44.9] Matiichuk VS, Potopnyk MA, Obushak ND. Molecular[8] Donald JP, Michael JO, Stephanie K, et al. Discovery ofdesign of pyrazolo [3,4-d]pyridazines [J]. Russ J Org Chem,1-(4- methoxyphenyl) -7-0x0-6- (4- (2-oxopiperidin-1-2008, 44(9): 1352-1361.yI) phenyl) 4.5.6,7-tetrahydro- 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-[10] Gaudry R, Berlinguet L. Synthesis of DL-proline from3-carboxamide (apixaban, BMS-562247), a highly potent,2-piperid中國煤化Them Sci, 1950, 28B:selective, efficacious, and orally bioavailable inhibitor245-255:MYHCNMHG