科技論壇馬來(lái)酰亞胺基聚乙二醇單甲醚的合成研究馬瑞蓬(哈藥集團(tuán)制藥總廠，黑龍江哈爾濱150000)摘要:蛋白質(zhì)多肽類(lèi)藥物具有生理活性強(qiáng) 療效高、降解代謝途徑多樣等特點(diǎn),但溶解度低、穩(wěn)定性差、半衰期短、存在免疫原性等缺陷。聚乙二醇修飾可以很好地解決蛋白質(zhì)多肽類(lèi)藥物的缺陷,本文對(duì)馬來(lái)酰亞胺基聚乙二醇單甲醚的合成工藝進(jìn)行研究。該工藝操作簡(jiǎn)單、收率高,適合大生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:馬來(lái)酰亞胺基聚乙二醇單甲醚;合成;研究多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物指用于預(yù)防、治療和診斷的多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)在八十八到九十?dāng)z氏度),用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀回收有機(jī)溶劑,近干時(shí)取物質(zhì)生物藥物。多肽是a -氨基酸以肽鏈連接在一-起而形成的化合物。出干燥。 將干燥物溶于三十毫升乙酸酐中,加入- -克無(wú)水乙酸鈉,攪拌多肽是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物,大分子蛋白質(zhì)水解會(huì)生成多肽。多肽和反應(yīng)五 十分鐘(溫度控制在九十八到- -百攝氏度),過(guò)濾,向?yàn)V液中加入蛋白質(zhì)類(lèi)生物藥物可分為:核酸及其降解物和衍生物類(lèi)藥物、糖類(lèi)藥兩倍體積的蒸餾水， 通過(guò)AB8大孔樹(shù)脂。先用兩倍柱體積水洗脫,棄去物氨基酸及其衍生物類(lèi)藥物、多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物、酶和輔酶類(lèi)藥物、洗脫液 ,再用八倍柱體積的60%Z醇洗脫。采用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀回收乙脂類(lèi)藥物等。蛋白質(zhì)多肽類(lèi)藥物具有生理活性強(qiáng)療效高、相對(duì)分子質(zhì)醇。 用CH2Cl2萃取濃縮液三次。分離CHCl2層用氯化鈉溶液洗三次,減量大.易在體內(nèi)酶解、降解代謝途徑多樣等特點(diǎn),但溶解度低穩(wěn)定性壓干燥得到淡褐色固體兩克。差半衰期短存在免疫原性等缺陷一。聚乙二醇修飾可以很好地解決3討論蛋白質(zhì)多肽類(lèi)藥物的溶解度低、穩(wěn)定性差.半衰期短等缺陷。聚乙二醇在馬來(lái)酰亞胺基聚乙二醇單甲醚的合成中，本實(shí)驗(yàn)采用多次純化無(wú)毒、無(wú)刺激性,具有良好的水溶性,并與許多有機(jī)物組份有良好的相獲得 了較高的純度。有文獻(xiàn)報(bào)道采用活性炭純化,其純度低于本實(shí)驗(yàn)。溶性。聚乙二醇廣泛應(yīng)用于化妝品制藥、金屬加工及食品加工等行業(yè)。采用本方法連續(xù)合成三次,均獲得較高收率 ,證明本工藝比較穩(wěn)定。在對(duì)蛋白質(zhì)多肽類(lèi)藥物巰基定點(diǎn)修飾中,使用較多的活化PEG是馬來(lái)參考文獻(xiàn)酰亞胺基聚乙二醇單甲醚1219。本文對(duì)馬來(lái)酰亞胺基聚乙二醇單甲醚的[]王孝杰,孫建平 ,李效東,劉克良氨基化單甲氧基聚乙二醇的合成研合成工藝進(jìn)行研究。究[J]精細(xì)化工中間體,2006(1).1材料與儀器[2]王良友,劉克良.多肽和蛋白質(zhì)的聚乙二醇化修飾方法[J]有機(jī)化學(xué)，1.1試劑。單甲氧基聚乙二醇(上海福升商貿(mào)有限公司)、鄰苯二 二甲2003(11).酰亞胺鉀鹽(蘇州市南莊日用化工有限公司)、二氯甲烷(聊城眾旺化工[3]路娟, 劉清飛,羅國(guó)安,王義明.藥物的聚乙二醇修飾研究進(jìn)展[I.有機(jī)原料有限公司)、馬來(lái)酸酐(廣州市悅欣化工有限公司).三乙胺(蘇州市化學(xué) , 2009(8).南莊日用化工有限公司)、無(wú)水乙醇珠海市信德化玻有限公司)、水合[4姜和, 龔夢(mèng)嘉.長(zhǎng)效多肽藥物化學(xué)修飾的研究進(jìn)展[川重慶理工大學(xué)學(xué)肼(江蘇省江都市天涯化工有限公司)、二氧六環(huán)(廣州市悅欣化工有限報(bào)( 自然科學(xué)),2012(4).公司)、對(duì)甲苯磺酰氯(上海森斐化學(xué)品有限公司) .乙醚(深圳市宏遠(yuǎn)強(qiáng)[5] 鄭普生.聚乙二醇中納米硫的自組裝和表面改性及其抗菌性能研究科技有限公司).N,N一二甲基甲酰胺(上海獵全化工貿(mào)易有限公司)、D.廣 州:暨南大學(xué),2011.乙酸酐(濟(jì)南世紀(jì)通達(dá)化工有限公司).無(wú)水乙酸鈉(濟(jì)南市云翔化工責(zé)[6]蘆 玲慧.生物相容性金納米探針的制備與表征[D].長(zhǎng)沙:湖南大學(xué),任有限公司)。2011.1.2儀器。SCQ- -8201B全不銹鋼數(shù)控加熱超聲波清洗器(上海聲彥[7]廉潔 聚乙二醇對(duì)超氧化物歧化酶修飾技術(shù)及產(chǎn)物研究[D]重慶:重慶超聲儀器有限公司);TG16MW小型臺(tái)式高速離心機(jī)湖南赫西離心機(jī)儀大學(xué) ,2006.器有限公司);EPED-D系列超純水器(南 京易普易達(dá)科技發(fā)展有限公[8]季波 ,徐瀅波，趙樹(shù)進(jìn)聚乙二醇修飾超氧化物歧化酶及其穩(wěn)定性研究司);HJ-4多頭磁力加熱攪拌器(常州國(guó)華電器有限公司);LVC600防腐[J]廣 州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002(3).蝕隔膜真空泵(盛世中方(北京)生物科技有限公司);RE- 52AA旋轉(zhuǎn)蒸[9]肖 連生,鄭楠聚乙二醇400在口服軟膠囊劑中的應(yīng)用研究[].天津藥發(fā)儀(東莞康潤(rùn)儀器設(shè)備有限公司);LAUDA校準(zhǔn)專(zhuān)用恒溫浴槽(勞達(dá)貿(mào)學(xué) , 196.3;33.易(上海)有限公司);英國(guó)艾德姆PWC分析天平艾德姆衡器(武漢)有限[10]張 光杰藥用輔料應(yīng)用技術(shù)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 1991.69.公司);JULABO高精度溫度計(jì)校準(zhǔn)槽(優(yōu)萊博技術(shù)(北京)有限公司); [11]周文孝聚乙二醇在劑型優(yōu)化中的 應(yīng)用I]中國(guó)藥學(xué)雜志,1995, 30Temp 300雙通道熱電偶式溫度計(jì)(塞默飛世爾科技水質(zhì)分析儀器); (12):713-714.LC-100(梯度)數(shù)字化電腦智能控制高效液相色譜儀(上海伍豐科學(xué)儀器[12IVALLERI M, MURA PMAESTRELLI Fet alLDevelopment and e-有限公司)。valuation of glyburide fast dissolving tablets using solid dispersion2合成techniquef[].Drug Dev Ind Pharm.2004, 30(5);525- -34.2.1 mPE s的制備:精密稱(chēng)取IRmPEGsooo-0H五克,置于二百毫[13]崔福德藥 劑學(xué)[M].北京中國(guó)醫(yī)藥科技出版社2002.440,584.升三角瓶中,加入二十毫升CHCl2,再加入零點(diǎn)八五的三乙胺和-一點(diǎn)一[141羅 明生藥劑輔料大全[M.成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社1993.763.四克的對(duì)甲苯磺酰氯,常溫下攪拌二十小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后依次用百分[I5HARRINGTON K J, MOHAMMADTAGHI s, USTER PS, et al.之零點(diǎn)-檸檬酸鈉溶液飽和氯化鈉溶液洗兩次。用薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減Elfective targeting of solid tumors in patients with locally advanced壓除去溶劑,再用無(wú)水乙醚溶解,過(guò)濾將濾渣減壓干燥,得產(chǎn)品4.72 cancers by radiolabeled pegylated liposones D.Clin Cancer Res,克。2001,7:243.2.2 mPEG的合成:將四點(diǎn)五克mPEG5000-OTs溶于十五毫升N，[16JOHNSTON E, CRAWFORD J, BLACKWELL S, et al. Random-N-二甲基甲酰胺中,加入一克鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽,- -百- -十五攝氏ized, dose- escalation study of SD/01 compared with daily filgrastim度氮?dú)庀卤Ｗo(hù)反應(yīng)五小時(shí)。減壓回收有機(jī)溶劑,將殘?jiān)萌搴辽裏o(wú)inpatients receiving chemotherapy[J Clin Oncol, 2000,18:2522.水乙醇溶解,加三點(diǎn)五毫升水合肼攪拌下九十度反應(yīng)五小時(shí)。減壓回[17]鄭俊民.藥 用輔料手冊(cè)M.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004.523.收有機(jī)溶劑。將濃縮液通過(guò)大孔樹(shù)脂,用先用兩倍柱體積水洗脫,棄去[18]AnonymousTopicaL PEG in_ hurm, aintments.FDA Drug Bull,洗脫液,再用八倍柱體積的CH2Cl2洗脫。用飽和食鹽水溶液洗滌濾液1982,12:25- -26.中國(guó)煤化工三次,用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀回收有機(jī)溶劑,殘?jiān)脽o(wú)水乙醚洗滌,得白色[19HU Yong xiangMHCNMH Gnces of PEG modi-粉末狀固體.減壓干燥。fied drugs [J].Chinese Jourman or Diocinemica r narmaceutics, 2004,252.3mPEG- MAL的合成:取三克mPEG5000- NH2溶解于三十毫升(6):369.二氧六環(huán)中,加入零點(diǎn)二四克馬來(lái)酸酐攪拌下反應(yīng)三十分鐘(溫度控制