第19卷第6期化學(xué)進(jìn)展Vol.19 No.62007年6月PROCRESS IN CHEMISTRYJune, 2007聚乙二醇-聚乳酸共聚物藥物載體李曉然袁曉燕(天津大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院天津 300072) .摘要本文綜述了聚乙二醇與聚乳酸共聚親水改性的最新進(jìn)展，包括嵌段和星型結(jié)構(gòu)聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PEG-PLA)及其端基化衍生物的合成。同時(shí)概述了該共聚物以膠束、微粒、水凝膠和囊泡形式擔(dān)載親水、疏水及蛋白類藥物的應(yīng)用,特別介紹了靜電紡絲法制備的PEG-PLA超細(xì)纖維載體及其釋藥特性。關(guān)鍵詞聚乙二醇_聚乳酸共聚物 藥物載體控制釋放靜電紡絲中圖分類號: 0631.5; R318.08文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A文章編號: 1005-281X(2007 )06-0973-09Poly( Ethylene Glycol)-Poly(Lactic Acid) Copolymers for Drug CarriersLi Xiaoran Yuan Xiaoyan'(School of Materials Science and Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072, China)Abstract Recent progress in hydrophilic modification of poly ( lactic acid) copolymerized with poly ( ethyleneglycol) is reviewed in this paper. Synthesis methods of poly( ethylene glycol)- poly(lactic acid) copolymers (PEG-PLA)with block or star structures and their terminated derivatives, including their applications in loading hydrophilic,hydrophobic or protein drugs in forms of micelle, microparticle, hydrogel and vesicle are summaried. Especially, drugrelease behaviors of ultrafine PEG PLA fbers prepared by electrospinning for drug carriers are introduced .Key words poly ( ethylene glycol )-poly ( lactic acid ) copolymers; drug carriers; controlled release;elctrospinning證。PEG的引入不但提高了PLA的親水性,同時(shí)還1引言賦予材料新的特性和功能,它可以減少生物體內(nèi)蛋近年來,可生物降解的合成聚合物已廣泛用作白質(zhì)在材料表面的吸附和細(xì)胞的黏附,在體內(nèi)不易藥物載體。由于具有良好的生物相容性和生物降解被免疫系統(tǒng)識別;它可以保護(hù)被改性的PLA不受免性,聚乳酸(PLA)已成為常用的藥物載體之一,但其疫系統(tǒng)的破壞,且形成的兩親性共聚物具有可修飾親水性較差,結(jié)構(gòu)中缺少官能性基團(tuán),降解速率較性,可引人端基活性基團(tuán)。PEG改性PLA共聚物可慢,降解周期難以調(diào)控。為了滿足不同藥物控釋體.有效地調(diào)控載體的親疏水性、藥物釋放速率和載藥系的要求,PLA的改性研究成為熱點(diǎn)。常見的PLA .率，延長藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間、加強(qiáng)藥物靶向給親水性改性材料有聚乙二醇(PEG)"、聚乙烯醇藥能力5-71。本文結(jié)合擔(dān)載藥物的典型實(shí)例，就近(PVA)[2)、葡聚糖(dextran)[3}、殼聚糖(chitosan)4)等。年來聚乙二醇-聚乳酸共聚親水改性最新進(jìn)展進(jìn)行其中PEG以其獨(dú)特性質(zhì)受到大家的關(guān)注, PEG具有綜述和評價(jià),并介紹其發(fā)展前景。優(yōu)異的生物相容性,在體內(nèi)能溶于組織液中,分子量2聚7.二醇.聚乳酸共聚物4000以下的PEC能被機(jī)體迅速排除體外而不產(chǎn)生中國煤化工任何毒副作用,其安全性已經(jīng)得到了美國FDA的認(rèn).MHCNMHG乙二醇~聚乳酸共聚收稿: 2006年8月，收修改稿: 2007年1月*國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.50573055)資助* *通訊聯(lián)系人e-mail:yuanxy @ tju . edu. cn●974●化學(xué)進(jìn)展第19卷物分為線型共聚物和星型共聚物兩種(圖1)。線型259%50%共聚物根據(jù)分子鏈組成不同,又可分為兩嵌段共聚.物、三嵌段共聚物和多嵌段共聚物。它們可通過丙交酯的開環(huán)聚合或PLA與PEG的偶合來合成,并以膠東、微球、水凝膠、囊泡和超細(xì)纖維等多種形式用↓作藥物載體[9-14)。2.1兩嵌段、三 嵌段共聚物以含有一個(gè)端羥基的聚乙二醇單甲醚(MPEG)vesicleworm-like micellemicelle引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合,形成兩嵌段聚乙二醇-聚乳酸共聚物(MPEC-PLA) (圖1a)。以兩端基均為羥基的團(tuán)2 PEG 體積比()與嵌段共聚物聚集體類型的關(guān)系['5)PEG引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合,則可形成三嵌段聚乙二Fig.2 Relationship between volume fraction of PEG in the醇~聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLA) (圖lb);或?qū)汕禸lock copolymers and their corresponding aggregates 15)段共聚物MPEC-PLA偶聯(lián),得到分子鏈兩端均為PEG親水性越強(qiáng),但短鏈PEG含量增大導(dǎo)致共聚物相對的三嵌段共聚物PEC-PLA-PEG(圖1c)。分子質(zhì)量降低,力學(xué)性能不能滿足藥物對載體的要PLA求;引人長鏈PEG ,則在體內(nèi)易聚集難以除去。為了得到高PEG含量和高相對分子質(zhì)量的聚乙二醇-聚乳酸共聚物，人們合成了多嵌段共聚物(圖1d1)16,1)。多嵌段共聚物的一種合成路線是PLA與丁二酸等反應(yīng)得到端羧基的PLA,然后在二環(huán)已基圖1聚乙二醇-聚乳酸共 聚物分子鏈結(jié)構(gòu)示意圖:(a)兩碳二亞胺(DCC)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)的環(huán)境嵌段共聚物MPEC-PLA; (b)三嵌段共棗物PLA-PEG-下與端羥基的PEG進(jìn)行酯化反應(yīng)[8);更常見的合成PLA; (c)三嵌段共聚物PEC-PLA-PEG; (d)多嵌段共聚物路線是先合成不同PEG鏈長和PEG與PLA比例的(PEC-PLA).; (e),(f)四臂星型共聚物[2)三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA,再以DCC 為縮合劑、Fig.1 Structural tepresentations of diferent molecular chainsDMAP為催化劑通過酸酐、二酰氯或異氰酸酯等偶o(jì)f poly ( elhylene gyol)-poly (lactic acid) copolymers. (a)聯(lián)劑擴(kuò)鏈得到多嵌段共聚物(圖3)。Chen 等[9)將diblock copolymer MPEG-PLA，(b) triblock copolymer PLA-PLA-PEC-PLA用丁二酸酐擴(kuò)鏈形成PEG含量達(dá)PEG-PLA，(c) triblock copolymer PEG-PLA-PEG， (d)multiblock copolymer (PEC-PLA)。，(e) and (f) 4-am star50%的多嵌段共聚物,與三嵌段共聚物相比,其親水性增強(qiáng),結(jié)晶度降低,力學(xué)性能提高。copolymers'兩嵌段共聚物中疏水鏈段和親水鏈段的相對比2n(HO-PLA-PEG-PLA-OH) +n0= F=o例決定了單根分子鏈形狀,并最終決定了大分子聚triblock copolymersuccinic anhydride集體類型。Ahmed等[I5]研究了兩嵌段共聚物鏈中PEG體積比( volume fraction,f ,表示意義為PEG鏈- (PLA-PEG-PLA-0OC-CH2- CH2C00O-PLA-PEG-PLA)n段占總鏈段長度的體積分?jǐn)?shù))對聚集體類型的影響muliblock copolymer(圖2),結(jié)果表明當(dāng)25%50%時(shí),分子鏈呈錐形,可形成膠束。另一方PEG中國煤化工較高的吸水量,故面,當(dāng)f<25%時(shí),共聚物含有疏水長鏈,則易聚集可用MYHCNMHG二酰氯為偶聯(lián)劑形成反膠束微粒。制備了聚乙二醇-聚乳酸多嵌段共聚物,結(jié)果表明三2.2多 嵌段共聚物嵌段共聚物由于PLA鏈段太短不能凝膠化,濃度增線型聚乙二醇~聚乳酸共聚物中PEG含量越多，至80%也不能形成水凝膠,但相應(yīng)的多嵌段共聚物第6期李曉然等聚乙二醇-聚乳酸共聚 物藥物載體卻有溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變溫度隨多嵌段HOoOH共聚物分子量增大、濃度增加而增高，相對分子質(zhì)量a0rC=0分別為7400、9 300和11 000, PEG/PLA為3/1的三嵌段共聚物所合成的多嵌段共聚物,當(dāng)濃度為20%時(shí)oHPhonCHsHC溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度分別為6.4C、11.3C和18.0C。DH2.3星型共聚物星型共聚物同樣可以達(dá)到高PEG含量和高相對分子質(zhì)量的目的，且與線型共聚物相比,星型聚合物具有較小的流體力學(xué)體積,因此其溶液具有更低的黏度。聚乙二醇~聚乳酸星型共聚物合成路線可4am PEG-PLAo[ oH分成3種:第一種方法為先核后臂法( core-firsttechnique) (圖4a),由三羥甲基丙烷、季戊四醇等多元醇與萘鉀形成醇鉀鹽引發(fā)環(huán)氧乙烷陰離子聚合形3ta toH+ 3m成多臂PEG,進(jìn)而引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合,形成以多臂PEG為核心的星型共聚物[21- 231 ;第二種方法為先臂后核法(arm-first technique) (圖4b)，將聚乙二醇-聚乳酸共聚物經(jīng)均苯三甲酰氯等偶聯(lián),形成以多臂PLA為核心的星型共聚物;第三種方法將先核后臂sttoson。法和先臂后核法結(jié)合起來(圖4c) ,通過多元醇引發(fā)o丙交酯開環(huán)聚合形成多臂PLA,進(jìn)而與端羧基PEGPEG-bPLA偶合,形成以多臂PLA為核心的星型共聚物[24.25]。diblock copolymerSalaam等[2]1研究表明聚乙二醇~聚乳酸四臂星型共聚物具有比線型共聚物更好的熱穩(wěn)定性和更快的降解速率。Cai等[21)制得單臂聚乙二醇聚乳酸線型共CH聚物、二臂聚乙二醇聚乳酸線型共聚物、四臂聚乙Ha、二醇~聚乳酸星型共聚物和六臂聚乙二醇~聚乳酸星H型共聚物,研究發(fā)現(xiàn)這些共聚物中PLLA段的熔點(diǎn)taron(T_)、冷結(jié)晶溫度(T。)、結(jié)晶度(X.)隨臂數(shù)增加而降低,PEG段的x。則隨臂數(shù)增加而升高;PLA段與MPEG-COOH4-rmPLAPEC段的x。均受共聚物臂數(shù)和臂長的影響;共聚物球晶的結(jié)晶速率隨臂數(shù)增加而降低。rd星型共聚物在水介質(zhì)中的稀溶液可形成膠束。lKim等|261研究具有相似性質(zhì)的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇共聚物表明,聚己內(nèi)酯-聚乙二醇兩嵌段共聚物、三臂聚己內(nèi)酯-聚乙二醇星型共聚物、四臂聚己內(nèi)酯-聚乙二醇星型共聚物的臨界膠束濃度依次降低,膠05-9束的平均粒徑依次增大。星型共聚物在水介質(zhì)中的4um PLA-PBG哈濃溶液可形成水凝膠,Lee等[25!的研究表明當(dāng)溫度升高時(shí),三臂聚乙二醇-聚乳酸星型共聚物、四臂聚圖4星型共聚物的合成2.2.20中國煤化工m2.0.乙二醇-聚乳酸星型共聚物具有溶膠_凝膠~溶膠轉(zhuǎn)變行為,且較聚乙二醇~聚乳酸三嵌段共聚物具有更高CNMHG的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變濃度(24%左右),當(dāng)分子量提高3端基化聚乙二醇-聚乳酸共聚物或疏水性PLA鏈段增加時(shí),溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變濃度.聚乙二醇~聚乳酸共聚物的修飾主要發(fā)生在端降低。羥基上。通過化學(xué)反應(yīng),引人功能性基團(tuán),可改善其976●化學(xué)進(jìn)展第19卷物理化學(xué)性能,同時(shí)賦予更多的特殊功效。開環(huán)聚合得到羧基化聚乙二醇-聚乳酸共聚物(圖3.1醛基化6a),進(jìn)一步與氟哌丁苯( haloperidol)的羥基反應(yīng)生成非特異性黏附往往導(dǎo)致藥物載體在生物環(huán)境中高分子藥物。結(jié)果表明在游離藥物的非飽和狀態(tài)以不可控的方式黏附在細(xì)胞和器官上,若在其表面下,聚乙二醇-聚乳酸共聚物膠束無藥物載人,而藥引入靶向性配基,將大大增強(qiáng)其靶向釋藥能力。聚物鍵合率為92%的聚乙二醇_聚乳酸共聚物高分子乙二醇~聚乳酸共聚物醛基化后可與氨基酸切或藥物制得的膠束可包載3.35%的藥物，即在減少藥糖8)中的氨基生成Schiff堿,修飾后的共聚物不但量的情況下仍可達(dá)到一-定載藥率。對于昂貴藥物來大大提高生物相容性,在體內(nèi)還可達(dá)到阻礙非特異講,這可減少其用量,具有實(shí)用價(jià)值。端羥基的聚乙性結(jié)合,增強(qiáng)靶向釋藥的目的。以二乙氧基丙醇鉀二醇-聚乳酸共聚物與羧基保護(hù)的分子反應(yīng)，由酸反(patasium 3, 3-diethoxy propanolate) 引發(fā)環(huán)氧乙烷陰應(yīng)去除端基保護(hù)也可得到羧基化聚乙二醇~聚乳酸離子開環(huán)聚合生成大分子活性端基,進(jìn)而引發(fā)丙交.共聚物(圖6b)。Zhang等[3)]在DMAP、DCC的環(huán)境酯聚合,形成帶有二乙氧基的聚乙二醇聚乳酸共聚中,將MPEG-PLA-0H與單丁酯基二甘醇酸(mono-物,二乙氧基在酸性溶液中可轉(zhuǎn)化為醛基(圖5)。'butyl ester of diglycolie acid)反應(yīng),以三氟乙酸除去丁Nagasaki等[)將具有縮醛結(jié)構(gòu)的聚乙二醇~聚乳酸.基保護(hù),得到MPEG-PLA-COOH,產(chǎn)率為89%,進(jìn)而.共聚物制備成膠束,用0.01mol/L的鹽酸處理轉(zhuǎn)化與紫杉醇反應(yīng),生成高分子藥物,最終產(chǎn)率為78%。為醛基,轉(zhuǎn)化率大于90%,沒有醇醛縮合等副反應(yīng)'H NMR分析表明高分子藥物中紫杉醇與MPEG-發(fā)生,研究表明正是膠束結(jié)構(gòu)阻礙了副反應(yīng)的發(fā)生。PLA的摩爾比為70%，以人肝癌細(xì)胞H7402作為靶EtO、,CHCH2CH2OHK-naph EtO~CHCH2CH2OK細(xì)胞進(jìn)行藥物體外毒性實(shí)驗(yàn)表明釋放出的紫杉醇無毒性損失。CHzCH2O、CHCH2CH20(CH2CH2O)mKCHzCH2OHxctOVZoH +ayoyolactideCHzCH2O.>CHCH2CHC2(CH2CH20),COCH(CH})O).KMPEGsuccinic anhydrideaH:CH2O? C=0圉5醛基化聚乙二醇- 聚乳酸共聚物的合成[9]1nusetOo,OH olactide,Fig.5 Synthesis scheme of acetal-ended poly ( ethyleneMPEG-COOHglycol). poly( lactic acid) copolymers)HcfO 1o3.2丙烯酰化聚乙二醇~聚乳酸共聚物與丙烯酰氯或丙烯酸MPEG-PLA-COOH酐反應(yīng),形成具有雙鍵結(jié)構(gòu)的大分子單體。丙烯?；垡叶?聚乳酸共聚物形成的膠束可通過化學(xué)02 0CH3 DMAPFO+ HzC-COH PUCL→Br0-C-CH2O-CH2-C -OH交聯(lián)成核,大大提高膠束的穩(wěn)定性。Kim 等5311將甲.HgCHCl3reflux基丙烯?；木垡叶糭聚乳酸共聚物,通過0/Wdigyeolie butyt acholmono Poutyl ester of dgycolie acidanbydride乳液法得到包載疏水性抗癌藥紫杉醇(paclitaxel)的納米粒子,通過光或熱聚合使核內(nèi)的甲基丙烯酰基Bu-0-C-CH20-CH2COH + MPEG-PLA-OHDMAP.DCC發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。結(jié)果表明載藥粒子在20- -25C下TFA, CH2Ch+ MPEG-PLA- 0 C -CH2-0-CH2-C- OH9?穩(wěn)定,粒徑大小及分布均無明顯變化。此外，甲基丙MPEG-PLACOOH烯?；垡叶紐聚乳酸共聚物水溶液可在光照下原位反應(yīng)形成水凝膠[3]。圖6羧基化聚乙二醇_聚乳酸共聚物的合成(3.3413.3羧基化中國煤化工erminated poly( ehylene在聚乙二醇-聚乳酸共聚物末端引入化學(xué)基團(tuán)(如羧基、氨基),通過靜電作用力或化學(xué)鍵合與配體YHCNM H G*(如葉酸)結(jié)合,使其具有主動(dòng)靶向性;或與藥物鍵合3.4氨基化生成高分子藥物。Hans 等[3)將PEG與丁酸酐或馬.將PEG與氨基保護(hù)的氨基酸反應(yīng)生成共聚物，來酸酐反應(yīng)生成羧基封端的PEG,繼而引發(fā)丙交酯引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合,去掉保護(hù)基團(tuán)后即可得到氨第6期李曉然等聚乙二醇~聚乳酸共 聚物藥物載體基化聚乙二醇-聚乳酸共聚物。氨基化聚乙二醇~聚親性共聚物載體是很好的選擇,如聚乙二醇-聚乳酸乳酸共聚物可與縮氨酸反應(yīng)[),縮氨酸可生物降共聚物的親水性鏈段PEG可提高載體與藥物的相解.具有生物活性,故它的加入可提高載體的生物相容性和分散性,疏水性鏈段PLA則控制藥物的釋放容性,且引入的側(cè)氨基可以結(jié)合小分子藥物，還可以速率;對于疏水性藥物,聚乙二醇~聚乳酸共聚物中固定生物活性物質(zhì)如生長因子、多肽等。將MPEG-疏水段PLA與疏水性藥物間具有疏水相互作用,提PLA-OH與氨基保護(hù)的苯基丙氨酸(tert-高載藥率,親水段PEG則可增加藥物的穩(wěn)定性和溶butoxycarbonyl-L-phenylalanine)、DCC于0C反應(yīng)48h,解性用三氟乙酸除去保護(hù)基團(tuán)后可得到MPEC-PLA-聚乙二醇=聚乳酸共聚物常見的藥物控制釋放NH,產(chǎn)率為91.4%(圖7)。以MPEG-PLA-NH2作為體系很多,如膠束、微球、水凝膠、囊泡和靜電紡絲引發(fā)劑引發(fā)L谷氨酸_r_芐酯-N_羧酸酐(N- 等,本文就有特點(diǎn)的幾種控釋體系進(jìn)行討論。carboxyanhydride of g-benzy)-L- glutamate, BLG)開環(huán)聚4.1 膠束控釋體系合,所得聚乙二醇單甲醚~聚乳酸~聚谷氨酸芐酯嵌段共聚物在選擇性溶劑中可自組裝形成以不( poly ( ethylene glycol )- b-poly ( L-lactide )-b-poly (g溶性鏈段為核,可溶性鏈段為殼的膠束[17.3。benzylL- glutamic acid, MPEG PLLA- PBLGA)經(jīng)催化加通過調(diào)節(jié)嵌段共聚物中PEG與PLA的鏈長和氫反應(yīng)2d除去芐基得到最終產(chǎn)物聚乙二醇單甲醚~相對比例,可以改變膠束粒徑大小、包封率及藥物釋聚乳酸~聚谷氨酸三嵌段共聚物( poly ( ethylene放速率9,40)。疏水性PLA鏈段越短,膠束粒徑越glycol )- b-poly ( L-lactide )-b-poly ( I-glutamic acid,小,同時(shí)包封率和載藥率有所下降。Liu 等[4]報(bào)道，,MPEC-PLLA-PLGA), MPEG-PLLA-PBLGA和MPEG-PLAs-PEGx-PLAns (數(shù)字代表重復(fù)單元數(shù)目)、PLLA-PLCA與水的接觸角分別為78.45*、13.45*,說PLAxo-PEGxz-PLAo和PLAx -PEG23-PLAx膠束的直徑明谷氨酸的引入提高了基體的親水性[6。分別為134.9nm、 123.5nm和120.4nm, 對抗癌藥阿霉素(doxorubicin)的包封率分別為70%、57%和CH3 8 H COOHixC-C-0-C-NCH-S-CHs +N=C=N+ MPEG-PLA53%,載藥率分別為3.9%、3.2%和3.0%。共聚物CHzBOC-Pbe-OHDCC中PEG相對分子質(zhì)量越大,即膠束表面PEG鏈越CHs長,則阻止蛋白質(zhì)吸附的能力越強(qiáng)。Gref 等[12]研究IFAcat;otCH;CH20, tc0-CHBOC表明,由PEGs-PLAc2s制備的粒子對蛋白質(zhì)的吸附量僅為PLA均聚物粒子的57% , PEGu-PLAcs粒子對蛋白質(zhì)的吸附量與PEGs- PLAos相比又減少了50%，CHOCaHCH20Ht H,C0-CHNm,但當(dāng)PEG鏈長繼續(xù)增加時(shí),粒子對蛋白質(zhì)的吸附量則無明顯變化。由此可見,相對分子質(zhì)量相同的情MPEG-PLA-NH2況下親水性外殼表面的PEG含量增加將有效延長圉7氨基化聚乙二醇. 聚乳酸共聚物的合成[x)膠束的血液循環(huán)時(shí)間,星型共聚物是一個(gè)很好的選Fig.7 Synthesis scheme of amino-terminated poly ( ethylene擇(3]。Jie 等|2]分別用兩嵌段共聚物MPEG-PLA.三glycol)-poly( lactic acid) copolymers嵌段共聚物PLA-PEG-PLA、四臂聚乙二醇-聚乳酸星4聚乙二醇~聚乳酸共聚物載體用于藥物控型共聚物形成的膠束微球包載疏水性藥物5~氟尿嘧啶(5~FU)和紫杉醇( paclitaxel),發(fā)現(xiàn)5-FU在較短的制釋放體系時(shí)間(300h)完全釋放,紫杉醇的釋放時(shí)間超過2w;由于藥物的親水性不同,對載體提出了不同的聚乙二醇-聚乳酸星型共聚物膠束釋放速率較快,且要求。親水性藥物擴(kuò)散性強(qiáng),在聚合物載體中前期藥物釋放更加完全，釋放速率較快,易引起突釋。藥物與載體的相容性中國煤化工物理纏結(jié)作用或范是影響藥物在載體內(nèi)分布及釋放速率的重要因素。德華|YHCNMHG雜的生理環(huán)境下難疏水性聚合物作為親水性藥物載體時(shí)相容性差,很以維持其穩(wěn)定性,通過化學(xué)作用成核將大大提高膠容易引起突釋,親水性聚合物載體則易溶解于血液束的穩(wěn)定性。主動(dòng)靶向給藥一直是釋藥系統(tǒng)研究的或組織液中,同樣無法控制藥物緩慢釋放。所以兩熱點(diǎn),盡管通過控制載體粒徑大小可以實(shí)現(xiàn)一定的978.化學(xué)進(jìn)展第19卷被動(dòng)靶向,但精確度不高。采用功能化聚乙二醇-聚程中要保留藥物活性[3-36.61。乳酸共聚物為載體(如醛基化),與病變組織特意性4.2水凝膠控釋體系表達(dá)的配體(如抗體、多糖等)結(jié)合,可達(dá)到主動(dòng)靶向水凝膠是--種能在水中溶脹并保持大量水分而給藥的目的。Emoto等[4]將這兩種功能結(jié)合起來，又不溶解的聚合物，通過共價(jià)鍵、氫鍵或范德華力等通過陰離子逐步聚合制得PEG端帶有縮醛結(jié)構(gòu)的作用相互交聯(lián)構(gòu)成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),既能保護(hù)藥物不聚乙二醇-聚乳酸共聚物, PLA端與甲基丙烯酸酐反被酶解或被胃酸破壞，又可以通過改變水凝膠的結(jié)應(yīng),最終得到兩端帶有不同功能基團(tuán)的分子鏈,制備構(gòu)控制藥物釋放,因此被廣泛應(yīng)用于多肽、蛋白類大了化學(xué)鍵合成核、表面具有活性醛基、可實(shí)現(xiàn)靶向給分子藥物的長效釋藥體系。藥的膠束微球(圖8)。1997年,Jeong等47?在Nature. 上報(bào)道兩嵌段共PEG聚物MPEC-PLA 和三嵌段共聚物PEG4-PLAxg-double bondPEGu的水溶液降溫過程中具有溶膠凝膠轉(zhuǎn)變的特acetal group性。在45C時(shí)將異硫氰酸熒光素標(biāo)記的葡聚糖PLA(FTTC-labelled dextran)加人共聚物水溶液,降至體溫幾37C形成凝膠,葡聚糖在10d內(nèi)緩慢釋放,沒有突釋aldehyde group現(xiàn)象發(fā)生,釋放速率可以通過藥物分子量、藥物親疏water水性、載藥率及聚合物濃度來調(diào)節(jié)。hydrolysis隨著研究的深人。Jeong 等[*)開發(fā)了PEG3-poymerlzationPLCA(LA與GA的摩爾比為78/22)-PEG,三嵌段core polymerized miellemicelle且with aldehyde groups共聚物水凝膠,其在室溫為溶膠,在人體溫度時(shí)變成targeting drug delivery凝膠。將分別載有親水性藥物酮洛芬( ketoprofen)和貿(mào)‘疏水藥物螺內(nèi)酯( spironolatone)的PEGg-PLGA4- .ligand molecuclesPEG3溶液注射到37C水環(huán)境中原位形成凝膠。protein,peptide,sugarKetoprofen的釋放超過2周,呈現(xiàn)一級釋放分布,表.明其以擴(kuò)散方式從水凝膠中釋放出來;而spironolatone釋放超過2個(gè)月,呈現(xiàn)S型釋放分布,說明其為先擴(kuò)散繼而降解的釋放機(jī)制。后來研究發(fā)圖8醛基化聚乙二醇-聚乳 酸共聚物膠東微球靶向給現(xiàn),三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA同樣可形成可逆溫藥體系示意圖(4)敏水凝膠(。Fig.8 Schematic representaion of acetal-ended poly( ethylene溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變的驅(qū)動(dòng)力一般認(rèn)為是聚酯段的glycol)-poly( lactic acid) copolymers microspheres in targeting疏水作用。為了降低水化自由能，共聚物在溶液中dnugs delivery systemn41形成具有核-殼結(jié)構(gòu)的膠束,當(dāng)趨于溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變一直以來,藥物的物理包埋法存在載藥率低的溫度時(shí),分子間引力和膠束體積劇增,導(dǎo)致膠束聚集困擾。聚乙二醇~聚乳酸共聚物與藥物的結(jié)合完全形成凝膠。但改變疏水段結(jié)構(gòu)和親疏水段比例的聚通過物理包裹和微相互作用(范德華力,疏水性相互乳酸-聚乙二醇共聚物在升溫過程中卻出現(xiàn)了溶膠-作用力)，因此載藥率較低。為了提高藥物與載體的凝膠轉(zhuǎn)變和凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變的不同現(xiàn)象。升溫導(dǎo)致相互作用,提高載藥率,在聚乙二醇聚乳酸共聚物溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變的機(jī)理為:濃度較低時(shí),共聚物在水上引入化學(xué)基團(tuán),如羧基、氨基等,這類基團(tuán)的引人介質(zhì)中通過疏水性PLA段間相互作用形成膠束,聚可與離子性藥物產(chǎn)生強(qiáng)的相互作用(靜電作用力,氫合物“ 中國煤化工趨于臨界凝膠溫度鍵等);此外帶有這些化學(xué)基團(tuán)的分子鏈還可以與藥時(shí),雖,同時(shí)膠束聚集數(shù)物化學(xué)鍵合形成高分子藥物,在一定程度上提高載MHCNMHG導(dǎo)致凝膠~溶膠轉(zhuǎn)變藥率,同時(shí)降低藥物的毒副作用,進(jìn)-.步調(diào)控藥物釋行為主要由于溫度升高導(dǎo)致PEG段失水,使得膠束放速率,具有很好的應(yīng)用前景。但高分子藥物的制收縮或膠束由球形轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌Y(jié)構(gòu)如柱形[0。通備過程中藥物需有可供反應(yīng)的官能團(tuán),且在反應(yīng)過過改變PLA、PEG鏈長,PEG與PLA比例，可調(diào)控水方方數(shù)據(jù)第6期李曉然等聚乙二醇-聚乳酸共聚 物藥物載體凝膠的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度。如實(shí)驗(yàn)表明水凝膠的磷脂及嵌段共聚物等)有序組合體的一種形式,它是溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度和臨界凝膠濃度隨共聚物疏水由密閉雙分子層所形成的球形或橢球形單間或多間性的增強(qiáng)而降低[51)。小室結(jié)構(gòu)。由于它與細(xì)胞膜相似,受到大家的廣泛近年來,由對映體右旋聚乳酸(PDLA)和左旋聚關(guān)注。乳酸(PLLA)間的立體配位作用形成物理交聯(lián)水凝囊泡所具有的雙層膜結(jié)構(gòu)使其成為潛在的理想膠的研究開辟了新的領(lǐng)域。對映體PDLA和PLLA藥物載體,既可以攜帶水溶性藥物(如氨基酸、多肽、間的結(jié)晶化使其具有更高的熔點(diǎn),更好的力學(xué)強(qiáng)度,蛋白類藥物),將藥物包封在微水相內(nèi),也可以攜帶且立體配位作用形成的凝膠具有更低的臨界凝膠濃油溶性藥物,將藥物增溶在雙層膜中。度,更高的凝膠轉(zhuǎn)變溫度。同時(shí)它的凝膠化過程不兩親性共聚物形成的囊泡具有良好的穩(wěn)定性、但具有溫度依賴性,還具有時(shí)間依賴性。Li 等[52)由流動(dòng)性和滲透性,正逐漸引起藥物載體研究者的興PLLA-PEG-PLLA和PDLA-PEC-PDLA混合溶液制得趣。不同分子結(jié)構(gòu)的兩親性嵌段共聚物形成不同結(jié)包載牛血清蛋白( BSA)的溫敏性水凝膠。研究表明構(gòu)的囊泡(圖9)。2002 年，Discher等[55在Science濃度為20%的PLLAm-PEGm-PLLA2o、PDLAg-PEGz2-上發(fā)表文章首次將PEC-PLA 制得囊泡。AhmedPDLA,混合溶液形成的水凝膠,所包載的BSA在等[5)]隨后制得包載抗癌藥阿霉素(doxorubicin)的37C和50C下均可穩(wěn)定釋放,幾乎沒有突釋現(xiàn)象發(fā)PEG-PLA和PEC-PCL的囊泡,釋藥速率與共聚物中生;379下的凝膠化時(shí)間(90h)較50C(24h)要長,但PEC、PLA的摩爾比成線性關(guān)系。由于PLA的降解，37C時(shí)BSA釋放速率要快,360h后兩溫度下分別有釋藥過程中載體.上有孔洞出現(xiàn),逐步降解為蠕蟲狀38%和24%的BSA釋放出來;釋放速率隨共聚物相膠束。mr PEG對分子質(zhì)量的增加而降低,三嵌段共聚物PLAo-m PLAPEC-PLLAxo , PDLAp-PE2m-PDLA.混合溶液與兩b whhc MjM嵌段共聚物PLLAxz-PEGns 、PDLAn-PEGns混合溶液25C下形成的水凝膠360h后分別釋放24% .48%的BSA;且釋放速率隨聚合物濃度增加而降低。丙烯?；垡叶?聚乳酸共聚物大分子單體的水溶液可在光照下原位反應(yīng)形成水凝膠。膠束結(jié)構(gòu)的存在,有利于自由基聚合反應(yīng)的發(fā)生,即使氧氣d WwM和水存在的條件下,經(jīng)紫外光照射,也能迅速聚合形成水凝膠,且凝膠含量高。這種化學(xué)交聯(lián)的水凝膠具有更好的力學(xué)強(qiáng)度,通過控制共聚物的組成可調(diào)節(jié)其溶脹比,進(jìn)而控制網(wǎng)絡(luò)尺寸。Bryant 等5)將不同濃度的丙烯?；疨LA-PEG-PLA與甲基丙烯?；?分子鏈結(jié)構(gòu)及 其相應(yīng)的囊泡雙層結(jié)構(gòu): (a)脂質(zhì)封端的PEG光聚合,得到包載軟骨細(xì)胞的水凝膠。體; (b)兩嵌段共聚物MPEG-PLA; (c)三嵌段共聚物.當(dāng)單體濃度由10%增至20%時(shí),水凝膠的初始壓縮PLA-PEC-PLA; (d)三嵌段共聚物PEG-PLA-PEG; (e),(f)模量由60kPa增至500kPao四臂星型共聚物間]PEG與PLA的星型共聚物同樣易形成水凝膠，F(xiàn)ig.9 Molecular chain and corresponding vesicle bilayer (a)Hiemstra等[4)比較了三嵌段共聚物PLA-PEGxun-PLAlipid, (b) dilock copolymer MPECG-PLA， (c) triblock和八臂星型共聚物PEGgs-(PLAx)。兩種水凝膠的力copolymer PLA-PEC-PLA, (d) tiblock copolymer PEC-PLA-PEG, (e) and (f) 4-arm star copolymers'dl學(xué)性能。由于星型共聚物具有較多的立體絡(luò)合位點(diǎn),其力學(xué)性能更好,13%的三嵌段共聚物形成的水中國煤化工勿形成的膠束在一凝膠儲存模量為0.9kPa,而10%八臂星型共聚物形定條MHCNMHG作用而聚集,也可成水凝膠的儲存模量為1 .9kPao形成囊泡結(jié)構(gòu)(5。.4.3囊泡控釋體系4.4靜電紡絲控釋體系囊泡(esicle)是兩親分子(小分子表面活性劑、傳統(tǒng)的載藥系統(tǒng),如前所述的膠柬、水凝膠和囊化學(xué)進(jìn)展第19卷泡，雖然可以緩慢釋放藥物,但如何提高載藥率和解光滑,沒有凹陷等缺陷,藥物均勻分散于載體內(nèi),沒決突釋現(xiàn)象仍是面臨的問題。近年來,通過靜電紡有突釋現(xiàn)象發(fā)生。PEG含量越高藥物釋放速率越絲法制備的超細(xì)纖維藥物載體由于具有高孔隙率和快,MPEGuPLLA穩(wěn)定釋放53%的藥物,而MPEG，-比表面積的特點(diǎn)得到了快速發(fā)展。藥物通過纖維孔PLLA釋放量為40%,且釋放出的阿霉素結(jié)構(gòu)完整，隙擴(kuò)散和表皮聚合物的降解得到釋放,高孔隙率和沒有毒性損失。由同軸靜電紡絲制備的芯/殼結(jié)構(gòu)比表面積為藥物提供了有效的擴(kuò)散途徑,微小直徑載藥超細(xì)纖維,可成功解決突釋問題,有效提高載藥則縮短了藥物擴(kuò)散路程。電紡纖維可成功包載疏水率,且可方便地改變表皮厚度,即調(diào)節(jié)藥物釋放速性、親水性藥物和多肽、蛋白類藥物,而且可以通過率。靜電紡絲法制備條件溫和,故可用于制備擔(dān)載調(diào)節(jié)載體成分、纖維形貌和孔隙率來控制藥物釋放具有生物活性藥物的載體57,8。Luu等[)制備了速率。PLGA、聚乙二醇~聚乳酸共聚物混和物載體包載當(dāng)聚乙二醇_聚乳酸共聚物的相對分子質(zhì)量足DNA質(zhì)粒纖維,20d內(nèi)持續(xù)釋放68%- -80% ,釋放出夠大,其溶液具備進(jìn)行電紡的黏度時(shí),可通過兩種途的DNA結(jié)構(gòu)與活性完好,可進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染,這對于徑制備載藥超細(xì)纖維。一種為普通電紡法[5)],即以基因治療有重要意義。藥物與聚合物混和溶液電紡,聚合物將藥物包裹在5結(jié)束語超細(xì)纖維中;另一種方法為同軸電紡法58- 2),即將藥物或藥物與聚合物的混和溶液作為內(nèi)芯物質(zhì),另兩親性的聚乙二醇~聚乳酸共聚物適用作親水、一種聚合物溶液作為表皮物質(zhì)分別注人兩個(gè)與同軸疏水及多肽、蛋白類藥物的載體,通過制備端基功能毛細(xì)管相聯(lián)的注射器中進(jìn)行電紡。在載藥電紡纖維化及交聯(lián)的共聚物,使其具有更靈活的特性和更廣體系中,藥物與聚合物、溶劑間的溶解性和相容性是泛的應(yīng)用領(lǐng)域。但目前載藥體系普遍存在載藥率影響載藥特性的重要因素。Jing 等6,4)將疏水性藥低,可控性差的問題,它們的釋藥性能距離藥物精確物利福平(rifampin)或紫杉醇(paclitaxel)與疏水性聚控制釋放和靶向定點(diǎn)釋放還有很大的差距。其中膠合物PLLA溶液混和電紡,藥物占共聚物比例為束是具有很大吸引力的藥物載體;原位凝膠作為藥50%或更高時(shí)載藥纖維形貌良好,藥物分散均勻。物載體已有成熟產(chǎn)品問市，由PLGA-PEC-PLGA制備在蛋白酶K的模擬降解環(huán)境中,藥物呈現(xiàn)零級釋放了產(chǎn)品ReGel, 其載有紫杉醇的產(chǎn)品命名為動(dòng)力學(xué),無突釋現(xiàn)象。包載親水性藥物鹽酸阿霉素OncoGelM[70];靜電紡絲法制備的超細(xì)纖維藥物載體(doxorubicin hydrochloride) 的PLLA纖維表面卻存在具有方便、靈活的優(yōu)點(diǎn),可減少突釋現(xiàn)象,具有很好藥物結(jié)晶顆粒,這主要是由于疏水性藥物在疏水性的應(yīng)用前景。聚合物PLLA溶液中的溶解性好，噴射細(xì)流拉伸成絲、溶劑揮發(fā)的過程中藥物仍與PLLA相容,而親水參考文獻(xiàn)性藥物卻在此過程中與PLLA相分離,故一部分藥[1] MofatS, CristianoRJ. Int. J. Pharm., 2006, 317: 10- -13[2] Westedt U, Wittmar M, Helwig M, et al. J. Control. Release,物在纖維表面。選用兩親性共聚物聚乙二醇~聚乳2006, 11;: 235-246酸共聚物作為載體,親水性PEG段可提高與藥物的[3] Nouvel C, Dubois P, DllachenieE, etal. J. Polym. Sei. Pol.相容性。Kim等15)制備的包載親水性抗生素藥物噻Chem. .2004, 42: 2577- -2588吩甲氧頭孢菌素(mefoxin)的聚乳酸-聚乙醇酸共聚[4] LiuY, TianF, HuK A. Carbohyd. Res. 2004, 39: 845- -851[s] VilaA, Gill H, McCallionO, et al. J Control. Release, 2004,物(PLCA)超細(xì)纖維,Id后達(dá)到藥物釋放的最大值。98: 231-244加入聚乙二醇-聚乳酸共聚物后,提高了親水性藥物[6] ParkSJ, KimSH. J. Clloid Interd. Sei., 2004, 271: 336-34的包載性,減少了藥物初期的累計(jì)釋放,延長釋放時(shí)[7] FariaTJ, Campos A M, Sena E L. Macromol. Symp. , 2005, .間至1w，釋放出的藥物可有效抑制葡萄球菌229: 228-233( Staphylococcus aureus)的生長，抑菌率大于90%。Xu8]。 袁建軍(YuanJJ),封麟先(FengLX ),程時(shí)遠(yuǎn)(Cheng s中國煤化工Diseraion of Zhejiang等()則通過乳液靜電紡絲法來提高藥物與聚合物的相容性,即將鹽酸阿霉素與聚合物MPEG-PLA形[9]YHCNMH G.25: 283-2828成0/W乳液,電紡得到以鹽酸阿霉素為芯,聚乙二[10] GaoX L, Tao w x, Lu w, et al. Bionaterials, 2006, 27:3482- -3490醇-聚乳酸共聚物為表皮的芯/殼結(jié)構(gòu)超細(xì)纖維,載[11] Vila A, Sanchea A, Evora C, etal. Int. J. Pharm., 2005, 292:藥率為1%--5%,與PLLA載藥纖維相比,纖維表面43-52第6期李曉然等聚乙二醇-聚乳酸共聚 物藥物載體， 98112] DengXM, LiuY, YuanML,etal. J. Appl. Polym. Sai.,1976-19822002, 82: 2557- -25666[42] GrefR, Lack M, Quelle P. e al. Clloids and Sufaces B, .[13] VilnA, Sanchez A, PereC, ot l. Polym. Adv. Tchnol,2000, 18: 301-3132002, 13: 851-858[43] Naghame K, Ohyu Y, Ouchi T. Marconmol. Bioei. 2006, 6:[14] Kim Y, Dalhainer P, Chisien D A, et al. Nadechnolog,412- 4192005, 16: S484- S491[4] Emtlo K, Nagaski Y, lijimn M. Clloids and Surfaces B, 200[15] Ahmed F, Potos PJ, Discher D E. Drug Develop. Res. , 2006,18: 37- -34667:4-14Otouka H, Negausaki Y, Kataoka K. Cur. Opin. Cllid Int.[16] Hemaly T, Nedeau v, Hilgen P. Eur. I. Pharm. Biopherm.Sei., 2001,6:3-102006, 62: 143-154[46] Otuoka H, Nagaki Y, Kataoka K. Adr. Drug Deliver. Rev.,17] Bae YH, Huh K M，Kim Y, etal. J. Cntrol. 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