第36卷第2期精細(xì)化工中間體Vol, 36 No. 2年4月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESApril 2006有機(jī)合成原料雙氯乙酸聚乙二醇酯的合成研究常軍,鄭玉斌'’,段久芳,尚宏周,呂嬋婷(大連理工大學(xué)高分子材料與工程系,遼寧大連116012)摘要:采用一氟乙酸與不同分子量的聚乙二醇發(fā)生酯化反應(yīng),合成了一系列端基含有活性氯的氟乙酸聚乙二醇酯,并采用正交實(shí)驗(yàn)法確定了酯化反應(yīng)的優(yōu)惠工藝路線。實(shí)驗(yàn)表明,在溫度為80℃,催化劑ν(濃硫酸)=4%(反應(yīng)物),n(聚乙二醇):n(氟乙酸)=1:8,反應(yīng)時(shí)間為6h的反應(yīng)條件下,產(chǎn)品收率42%。關(guān)鍵詞:聚乙二醇;一氯乙酸;酯化反應(yīng);正交實(shí)驗(yàn)中圖分類號(hào):TQ22524文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1009-9212(2006)02-0047-03Catalytic Synthesis of Ester from Acetic Acid and Polyethylene GlycolCHANG Jun, ZHENG Yu-bin, DUAN Ju-fang, SHANG Hong-zhou, LU Chan-tingDepartment of Polymer Materials Engineering, Dalian University of Technology, Dalian 116012, China)Abstract: A series of novel polyethylene glycol derivatives was synthesized by esterification of chloroacetic acid withpolyethylene glycol. Based on the result of orthogonal experiment, the optimum condition of the esterification reactionof chloroacetic acid with polyethylene glycol was determined. Experimental results showed that the reaction temperaturewas 80C, the amount of catalyst was 4%(wt)of the reactant, the mole ratio of polyethylene glycol and chloroaceticacid was 1:8, reaction time was 6 h, the maximum yield of the ester could reach 42%Key words: polyethylene glycol; chloroacetic acid; esterfication; orthogonal experiment1前言化劑時(shí),產(chǎn)物顏色深、氧化嚴(yán)重影響收率,并且存在乙二醇(PEG)是一種用途極為廣泛的聚醚類腐蝕問題。筆者采用濃硫酸和亞磷酸的混合酸作為反高分子化合物,在實(shí)際應(yīng)用中,聚乙二醇高分子鏈端應(yīng)的催化劑。同時(shí)由于亞磷酸具有還原性,故用亞磷不僅僅局限于末端的羥基,其它反應(yīng)性更強(qiáng)的功能化酸作催化劑可阻止反應(yīng)過程中反應(yīng)物被氧化。經(jīng)過實(shí)基團(tuán)亦可以被引入到聚乙二醇鏈的兩端艸。這些功驗(yàn),發(fā)現(xiàn)采用該混合催化劑催化氯乙酸聚乙二醇酯具能化基團(tuán)的引人擴(kuò)大了聚乙二醇的應(yīng)用范圍,使它在有良好的效果。有機(jī)合成、多肽合成、高分子合成及藥物的緩釋控2實(shí)驗(yàn)部分制、靶向施藥2等多方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。筆者旨在探索氯乙酸與聚乙二醇反應(yīng)的合成途徑,二者2.1主要儀器與試劑進(jìn)行酯化反應(yīng)可以得到雙氯乙酸聚乙二醇酯,由于酯FT-R測(cè)試是在 Nicolet-20DXB型紅外光譜儀中的a-氯具有良好的反應(yīng)活性,它們可廣泛地作為上,采用KBr壓片法測(cè)試;H-NMR測(cè)試采用FX有機(jī)合成反應(yīng)的中間體?！轖型核磁共振儀測(cè)定,以CDC3-d1為溶劑,TMs雙氯乙酸聚乙二醇酯主要合成方法有兩種:法一為內(nèi)標(biāo)測(cè)得;X4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀。是用氯乙酰氯與醇進(jìn)行反應(yīng),該法原料價(jià)格高,原PEGa、PEGa、PEC1m、PEGs、 PEGxm(分析料含水時(shí)易發(fā)生副反應(yīng),而且反應(yīng)中還需要使用大量純),先與環(huán)己烷共沸脫水;氯乙酸(分析純),四氫縛酸劑;法二是氯乙酸和聚乙二醇在催化劑作用下進(jìn)呋喃行酯化反應(yīng),常用的催化劑是濃硫酸。用濃硫酸作催蒸餾YHE田粒狀KH干燥,然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下中國(guó)煤化工作者簡(jiǎn)介:常軍(1976-),男,遼寧沈陽(yáng)人,在讀博士研究生,主要從事功能CNMHGgun_9450@yahoo.com.cn)聯(lián)系人:鄭玉斌(1960-),男,教授博士生導(dǎo)師,主要從事高分子材料、耐熱高分子材料、功能高分子、高分子改性、智能材料等研發(fā)工作(E-mail:zybwl@163.com)收稿日期:2005-12-1精細(xì)化工中間體第36卷22酯化產(chǎn)物的合成振動(dòng)吸收峰。從核磁譜圖上也可以看到,Cl-CH2-對(duì)在一個(gè)裝上滴液漏斗、電動(dòng)攪拌裝置和裝上放有應(yīng)的化學(xué)位移8=412,CH2-0-對(duì)應(yīng)的化學(xué)位移5g氧化鈣粉末的索氏提取器(上接球形冷凝管)的4.38,可以判斷產(chǎn)物具有預(yù)期結(jié)構(gòu)。三口燒瓶中,分別加入20g(0.01mol)PECm和3.2L(3)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果7.56g(008mol)氯乙酸,再加入20mL四氦呋喃作正交實(shí)驗(yàn)的因素水平及試驗(yàn)結(jié)果如下。溶劑,攪拌下用滴液漏斗向三口燒瓶中緩慢滴加35mL濃硫酸和亞磷酸的混合液作為催化劑,加熱一定表1正交實(shí)驗(yàn)的因素水平表時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束后,減壓蒸餾除去溶劑,然后將反應(yīng)Table 1 The factor and level of the orthogonal test混合物轉(zhuǎn)移至大燒杯中,加入飽和食鹽水,搖勻,靜素水平置后分層,上層為清液,下層有褐色固體沉淀析出n(聚醇)n(氯乙酸)溫度(℃)時(shí)間(h)催化劑用量(%)過濾,收集此沉淀物,水洗使呈中性,得到棕色固體物質(zhì),30℃下真空干燥至恒重。mp.:52-54℃。IR(KBr,v/cm2):2900,1750,1470,1170,7851:8H NMR(500 MHz, CDCl,), 8 412(s, 2H, Cl-CHx-),4.38(s,2H,CH2O-)。表2正交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果PEGm、PECa、PEGm和PEGs按照相同的方法Table 2 The result of the orthogonal test進(jìn)行酯化反應(yīng)。因素實(shí)驗(yàn)號(hào)收率(%)反應(yīng)方程式如下DHO4CH2CH2o+ OH+CICH2 COOH-CCH2C-OtCH2CH2Ot, CCH2CIan=8,bn=13,cn=22,dn=35,en=453結(jié)果與討論63.1雙氯乙酸聚乙二醇酯的紅外譜圖503308724K2K,31.732310R5.630002000Wavenumbers(em)由上表可見,對(duì)酯化反應(yīng)收率影響較大的因素次圖1雙氯乙酸聚乙二醇酯的紅外譜圖Fig1 FT-IR spectra of Dichloroacetic PEG ester序是A>D>B>C。通過對(duì)各因素的直觀分析可知,優(yōu)惠的工藝條件是A3B2CD2所有產(chǎn)物在1750cm-處有強(qiáng)的吸收,對(duì)應(yīng)于C=33催化劑的選擇O雙鍵的伸縮振動(dòng),說明產(chǎn)物中含有羰基。一般無環(huán)酯化反應(yīng)通常采用質(zhì)子酸作催化劑,以硫酸作催酯的C=0伸縮振動(dòng)吸收在1710~1740cm-,現(xiàn)在向化劑,反應(yīng)不到2h,產(chǎn)物呈深褐色,同時(shí)反應(yīng)收率髙區(qū)的位移可能是由于α-碳原子上氯原子的影響,偏低,這說明用濃硫酸作催化劑由于其強(qiáng)氧化性易使氯原子強(qiáng)的誘導(dǎo)效應(yīng)使C=0伸縮振動(dòng)吸收頻率增高。混合物氧化,副反應(yīng)較多,為了減少副反應(yīng)的發(fā)生此外,2900cm附近的吸收對(duì)應(yīng)于CH2中CH的伸筆者縮振動(dòng),785cm-的吸收對(duì)應(yīng)于C-Cl的面外彎曲振劑,動(dòng),1470cm4的吸收對(duì)應(yīng)于C-H鍵的面內(nèi)彎曲振因此,HS中國(guó)煤化工作酯化反應(yīng)的催化CNMHG及濃硫酸,收率低古酸作為反應(yīng)的催化動(dòng),1170cm-左右的強(qiáng)吸收對(duì)應(yīng)于C-0鍵的伸縮振劑。同時(shí)由于亞磷酸具有還原性,故用亞磷酸作催化動(dòng)。3400cm的吸收為其中少量單酯的羥基的伸縮可阻止反應(yīng)過程中反應(yīng)物被氧化6。探索實(shí)驗(yàn)表第2期常軍,等:雙氯乙酸聚乙二醇酯的合成研究明,添加04%(按反應(yīng)混合物重量計(jì))的亞磷酸作筒中,利用氧化鈣的不可逆脫水性,進(jìn)行回流脫水混合催化劑,反應(yīng)溫度為80℃,反應(yīng)6h,反應(yīng)產(chǎn)物使酯化反應(yīng)中生成的水被及時(shí)除去,以達(dá)到縮短反應(yīng)色澤依然較好,而酯化率也達(dá)到35%時(shí)間提高產(chǎn)率的目的,實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明該法是可行的。34PEG與氯乙酸的酯化反應(yīng)的影響因素4結(jié)論34.1溫度的影響觀察發(fā)現(xiàn),隨著溫度的升高,產(chǎn)物顏色逐漸加1)采用氯乙酸和聚乙二醇為反應(yīng)物,合成端基深,收率以80℃時(shí)為最高。由于PEG在高溫下的氧含有活性氯的化合物雙氯乙酸聚乙二醇酯化性氣氛中會(huì)氧化變色,溫度越高,氧化越嚴(yán)重,產(chǎn)2)本實(shí)驗(yàn)采用正交實(shí)驗(yàn)的方法確定了聚乙二醇物顏色越深,所以產(chǎn)物顏色的加深均系氧化所致,顏與氯乙酸反應(yīng)的優(yōu)惠工藝條件:溫度為80℃,催化色越深,純度越差,但溫度太低,收率將下降。而反劑(濃硫酸)=4%(反應(yīng)物),n(氯乙酸)n(PEG)=8:1,應(yīng)溫度達(dá)到80℃時(shí),一方面,氧化現(xiàn)象并不是太嚴(yán)反應(yīng)時(shí)間為6h,收率最高為42%。重,另一方面,在此溫度下反應(yīng)溶液回流,索氏提取3)由于產(chǎn)物的端基含有可反應(yīng)的活性氯,可以器中的氧化鈣可以脫去酯化反應(yīng)生成的水,使反應(yīng)時(shí)繼續(xù)與其它物質(zhì)發(fā)生反應(yīng),使得到的產(chǎn)物具有聚乙二間縮短,收率提高,因此,反應(yīng)溫度以80℃為宜。醇良好的水溶性和其它優(yōu)異的性能,廣泛應(yīng)用于醫(yī)342反應(yīng)時(shí)間的影響藥、化工、有機(jī)合成中間體9在80℃下不同的反應(yīng)時(shí)間里使氯乙酸與PEG反參考文獻(xiàn)應(yīng),產(chǎn)物的收率隨反應(yīng)時(shí)間的增加而提高,但隨著反應(yīng)時(shí)間的增長(zhǎng),產(chǎn)物顏色越來越深。由于反應(yīng)時(shí)間越1 Suzaki 1, Murakami Y, Takegami Y. Synthesis of bloc長(zhǎng),氧化越嚴(yán)重,而產(chǎn)率提高的幅度又不大,所以反copolymers of poly(methyl methacrylate)and polyoxirane[J].JPolym Sci, Polym Lett Ed, 1979, 17: 241-245應(yīng)時(shí)間以6h為宜。[2]S Zalipsky, C Gilon, A Zilkha. Attachment of drugs to343單體摩爾比的影響polyethylene glycols[J]. Eur Polym J, 1983, 19(12): 1177用不同的n(氯乙酸):n(PEG)在80℃反應(yīng)6h,當(dāng)n(氯乙酸):n(PEG)=8:1時(shí)收率最高,這是因?yàn)殡S3] Inada. Matsushima A, Kodera). Nishimura h.Poby( ethylene著氯乙酸量的增加,與PEG末端羥基發(fā)生反應(yīng)的機(jī)glycol )and cyclodextrin as novel building units forassembly and polyrotaxanes [J]. J Bioact Compt Polym, 1990, 5率增加,反應(yīng)6h并未達(dá)到平衡,收率取決于反應(yīng)速(4):343-346.度,而n(氯乙酸):n(PEG)=8:1時(shí)反應(yīng)速度最快,此(4] Yukio N, Kazunori K,MsoK. Molecular design of時(shí)產(chǎn)物的純度也最高。當(dāng)進(jìn)一步提高單體摩爾比時(shí)eterotelechelicpoly(ethylene glycol)for superbiomolecule[J]反應(yīng)收率提高幅度不大,因此,取n(氯乙酸):nPolym Prepr,1997,38(2):529-533[5」廖白霞,李玉泉,李銀奎.乙二醇及聚乙二醇的酯化反應(yīng)研(PEG)=8:1。究[J.高分子學(xué)報(bào),1992,(1):34344催化劑用量的影響[6]林江順.增稠劑PGE的研制[J礦冶,1995,4(2):42-44隨著濃硫酸量的增加收率顯著提高,但當(dāng)濃硫酸(7] Greenwald R E. PEg drugs: an overview[J. J Controlled超過一定量后,反應(yīng)收率突然急速下降,這是因?yàn)橛蒖elease.,2001,74(2):159-171于濃硫酸的強(qiáng)氧化性使PEG鏈部分分解斷裂,導(dǎo)致8]李金亮,馮霞,元英進(jìn),等聚乙二醇支載水溶性紫杉醉收率下降,經(jīng)過實(shí)驗(yàn),w(濃硫酸)=4%(反應(yīng)物)為宜。衍生物的合成].天津大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)與工程技術(shù)版),2001,21(6):808-81134.5酯化過程中生成水的處理9) Yamaoka T, Tabata Y. Distribution and tissue uptake of poly筆者曾經(jīng)考慮過采用環(huán)已烷或苯作為帶水劑,利hylene glycol) with different molecular weights after用分水器除去反應(yīng)中生成的水,但是分水器分水效率intravenous administration to mice [J]. J Pharm Sci,1994,83低,需反應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間,而長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)容易使產(chǎn)物氧(5):601-606化。因此嘗試將氧化鈣粉末置于索氏提取器的濾紙?zhí)字袊?guó)煤化工速···小···,····常CNMHG歡迎訂閱《農(nóng)藥研究與應(yīng)用》(原《新農(nóng)藥》)(·······