Strait Pharmaceutical Journal Vol 28 No. 7 2016綜述與講座藥物聚乙二醇化的研究進(jìn)展劉鳳英,于英杰,鄭增娟(濰坊醫(yī)學(xué)院藥劑學(xué)教研室濰坊261053)摘要:聚乙二醇化是化學(xué)分予變構(gòu)中重要的技術(shù)之一,是藥物研究和開發(fā)的里程碑。本文介紹了聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)化條件以及優(yōu)化后藥物在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)等性質(zhì)的改變,舉例說明聚乙二醇化技術(shù)在蛋白多肽及納米脂質(zhì)體等方面的研究應(yīng)用,并展望聚乙二醇修飾技術(shù)在國內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)城的應(yīng)用前景關(guān)鍵詞:聚乙二醇化;蛋白質(zhì);多肽;脂質(zhì)體;納米粒中圖分類號:R91文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:10063765(2016)47032354000144Research Progress of PEGylation Used in Modifying DrugsLIU Feng-ying, YU Ying-jie, ZHENG Zeng juan( Department of Pharmaceutics, Weifang Medical Universi-ty, Weifang 261053, China)ABSTRACT: PEGylation is one of the important technologies in chemical molecule allosteric, which is the milestonein drug research and development. In this study it was introduced the optimization conditions of PEG modified drugsthat could improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties in vivo, and then reviewed the PEGylatedpharmaceutical research and application such as protein, polypeptide, liposomes and nanoparticles. Finally PEGylationwill be widely used in pharmaceutical field of domestic and foreignKEY WORDS: PEGylation; Protein; Polypeptide; Liposomes; Nanoparticles聚乙二醇修飾又稱為分子的PEG化(PEC√ vation),是20表12000年-2015年FDA批準(zhǔn)上市的PEG化藥物世紀(jì)70年代后期發(fā)展起來的前景技術(shù)。大多化學(xué)藥物與蛋白質(zhì)、多肽類等藥物在產(chǎn)生作用的同時(shí),存在自身缺點(diǎn),將具適應(yīng)癥上市時(shí)間有活性的聚乙二醇與其進(jìn)行偶聯(lián),影響了分子的空間結(jié)構(gòu),導(dǎo) Peginterferonα2 Merck淋巴結(jié)黑色素瘤2000致生物化學(xué)性質(zhì)的改變,達(dá)到了增加體內(nèi)半衰期,增加藥物的 PEG tronSchering-Plough慢性丙型肝炎2001水溶性,降低免疫原性,改善藥代動(dòng)力和藥效性質(zhì),提高臨床 Pegfilgmsti白細(xì)胞減少應(yīng)用范圍等效果。從1970年末 Divas用聚乙二醇(PEG)修飾 eginterferon-c Roche丙型肝炎牛肝過氧化氫酶,改善了免疫原性,延長循環(huán)時(shí)間;到1991PEG-Somat肢端肥大癥年P(guān)EG修飾的腺苷脫氨酶上市后,已陸續(xù)有PEG修飾的PegaptanibSodlum Evetech新生血管老年斑Hoffman -Laroche貧血伴慢性腎衰007酶類、干擾素n2a和2b等多種藥物(見表1)經(jīng)FDA批準(zhǔn) CertolizumabPegol UCB類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用于臨床實(shí)踐。歷經(jīng)了幾十年的發(fā)展,PEG化也愈加成熟。pdieSavlent痛風(fēng)2010本文就PEG修飾藥物的優(yōu)化條件,PEG修飾蛋白質(zhì)、多肽類 Peginesatide Affymax慢性腎病致貧血2012藥物研發(fā)方面的突破以及在新興納米給藥載體、脂質(zhì)體等領(lǐng) SimeprevirJohnsonHCⅤTI感染域的進(jìn)展進(jìn)行綜述Biogen Idec多發(fā)性硬化癥AdvnovateBaxalta血友病2015作者簡介:劉鳳英,女(1994-)。學(xué)歷:本科。 E-mail:1179507056@1聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)化條件通訊作者:鄭增姆,女(1977-)。學(xué)歷:碩士學(xué)位。職稱副教授。研1.1藥物在故成蛋白活、多肽的20多種常見究方向:藥物新制劑與新技術(shù)。聯(lián)系電話:05368462490,E—lil氨基酸中中國煤化工好的進(jìn)行化學(xué)修飾?；痦?xiàng)目:山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2013241);東省衛(wèi)生分子量適CNMHG藥物C端的COOH劃生育委員會科技計(jì)劃項(xiàng)目(201410);國家科技部計(jì)劃項(xiàng)目N端的NH2及谷氨酸(Cu)、門冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(2013GA740103)(Cys)、賴氨酸(Lys)等幾種氨基酸的側(cè)鏈在一定的介質(zhì)環(huán)境海峽藥學(xué)2016年第28卷第7期中應(yīng)用其親核性較易發(fā)生烷基化、?；Ⅴｋ禄?。其2.2偶合物的穩(wěn)定性加強(qiáng)蛋白質(zhì)分子和多肽的空間構(gòu)象中半胱氨酸的巰基是最易被修飾的氨基酸殘基,由于在蛋白在某些物理或化學(xué)因素下會改變,導(dǎo)致其活性的喪失和某些質(zhì)中的含量較少,所以通常采用聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)的二硫理化性資的改變?；罨疨EG與蛋白質(zhì)、多肽類接枝后,在鍵和活性中心。 Maeda等通過二硫鍵接枝聚乙二醇與二油其表面會形成較厚的水化膜,阻止凝集、沉淀現(xiàn)象的產(chǎn)生。酰磷脂酰乙醇胺共修飾脂質(zhì)體,二硫鍵易斷裂的特點(diǎn)使脂質(zhì)且,PEG的柔性鏈可利用空間位阻效應(yīng)使其免受蛋白酶攻擊體中內(nèi)容物的釋放,從而達(dá)到藥物的應(yīng)用效果。Ca等③研藥物得以穩(wěn)定釋放。聚乙二醇與脂質(zhì)衍生物之間的連接建究血管內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)整合某個(gè)受體,多肽精氨酸-甘氨(酰基、醚基、二硫鍵等)修飾增加了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。Li酸天冬氨酸可以特異與其結(jié)合,成功實(shí)現(xiàn)藥物靶向作用等觀察比較了人參皂莢Rgl與 PEG Rgl在離體胃中穩(wěn)定1.2側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特征研究顯示6,聚乙二醇的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的改性的差異,結(jié)果顯示, PEG-Rgl在大鼠離體胃中的穩(wěn)定性遠(yuǎn)高變會影響蛋白質(zhì)藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),對于所接枝的藥物也會于Rg1,2h后測的PEG修飾后的比為修飾的Rgl含量多產(chǎn)生不同的藥學(xué)性質(zhì)。蛋白質(zhì)在體內(nèi)易水解代謝,滯留時(shí)間55.0%,僅降解了18.2%。充分說明了PEG修飾以后的可以短,分支狀PEG修飾與線性PEG修飾相比,利用其空間位阻提高人參皂莢Rgl在胃中的穩(wěn)定性。效應(yīng)降低被酶代謝的機(jī)率,活性得以修飾,同時(shí)增強(qiáng)了pH穩(wěn)2.3藥物體內(nèi)分布改善與PEG接枝的藥物,分子量進(jìn)一性和熱穩(wěn)定性。就聚乙二醇修飾干擾素a2a為例”,步增加,在全身給藥過程中可防止其經(jīng)腎小球?yàn)V過作用濾去若采用小分子直鏈PEG,按照體重給藥,當(dāng)半衰期約為40h時(shí)在尿中的排泄量減少。同時(shí),用PEG修飾后的藥物在體循環(huán)藥物全身分布,而選擇大分子支鏈PEG,結(jié)果顯示當(dāng)半衰期約中的穩(wěn)定性提高,滯留時(shí)間延長,有益于改善藥物的體內(nèi)分為80h(無需按體重給藥),藥物在靶器官如肝臟集聚。由此布,最利于大分子藥物在具有滯留增強(qiáng)效應(yīng)的腫瘤及炎癥部得出結(jié)論,分支狀的PEG修飾的藥物比線性PEG修飾的藥物位的蓄積,從而延緩藥物體內(nèi)治療時(shí)間。趙鐵華等就聚乙在體內(nèi)靶向給藥的能力強(qiáng)二醇化腦啡肽的鎮(zhèn)痛藥效及其體內(nèi)分布研靠發(fā)現(xiàn),mPEG-1.3相對分子質(zhì)量影響已有研究表明:蛋白和多肽藥物的5000修飾物藥效作用比mPEG2000修飾物及未修飾的甲硫體內(nèi)修飾作用時(shí)間與接枝的PEG數(shù)量和M呈正相關(guān),而在體氨酸腦啡肽(MEK)強(qiáng),鎮(zhèn)痛活性持續(xù)時(shí)間也長,經(jīng)過適量外的生物活性與接枝的PEG數(shù)量和M呈負(fù)相關(guān)。采用低PEG修飾后,血液半衰期延長為原型肽的3倍、清除率也降低M(M<20000)的PG修飾藥物盡管彌補(bǔ)蛋白和多肽自身的2.2倍,這對于改善腦啡肽成藥性有積極意義某些缺憾,但與原型藥物相比,在提高靶向性和疔效等難題上3聚乙二醇化的硏究應(yīng)用其生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)無實(shí)質(zhì)性改變。瑞士 Roache公3.1聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)、多肽類藥物自1990年起,美國司使用分子量低的pFG(<12000)sC通過脲烷鍵和INa2aFDA批準(zhǔn)上市第一種聚乙二醇化蛋白藥物 PEG-ADA(腺苷脫偶聯(lián)時(shí),得到一個(gè)不均一的產(chǎn)物,導(dǎo)致未能上市。黎維勇氨酶),該類藥物的聚乙二醇修飾就在不斷的研究中,目前國等在對不同分子量聚乙二醇修飾蓖麻蛋白A鏈(RTA)的際臨床研究的蛋白多肽類藥物也達(dá)十幾種,國內(nèi)研究也相繼影響中發(fā)現(xiàn),較大分子量的PEG偶聯(lián)可使RTA的毒性和免展開。聚乙二醇修飾的降纖酶對人體血小板的凝集和凝血功役原性降低更多。所以目前采用較大分子量的PEG修飾的能產(chǎn)生重要影響。聚乙二醇化的干擾素B4a用以解決多蛋白與多肽藥物,延長了藥物半衰期而且修飾的均一性也得發(fā)性硬化癥3),清除了干擾素B1a本身頻繁給藥造成的免到提高。當(dāng)然,針對不同的修飾藥物,聚乙二醇的分子量也會疫反應(yīng)的阻礙,使得藥物在體內(nèi)的安全性、耐受性、有效性均隨之改變得以提慣。PEG修飾的表皮生長因子等產(chǎn)物的生物活性較比2聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)勢原型藥物高,半衰期長。這些成果的得出推進(jìn)了聚乙二醇化2.1藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)提高經(jīng)過PEG修飾后,在體內(nèi)蛋白藥物的研究進(jìn)程的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)發(fā)生了顯著改變:血漿半衰期明顯延長,體內(nèi)藥3.2聚乙二醇修飾脂質(zhì)體聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體被認(rèn)為物釋放提高,腎清除率明顯降低。相關(guān)研究表明,將絡(luò)合沒有或僅有很低的免疫原性,而且作為有效的抗癌藥物載體鐵與組蛋白去乙酰酶抑制劑SAHA和LAQ824結(jié)合并包封成也被廣泛研究應(yīng)用。Iien等對162名三陰乳腺癌患者聚乙二醇化的脂質(zhì)體,明顯克服了本身水溶性差,易被機(jī)(TNBC)的研究顯示,聚乙二醇修飾的脂資體阿霉素輔助化體消除的缺點(diǎn),改善了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。Zha等將氰尿酰療治療TNC比傳統(tǒng)的蒽環(huán)霉素輔助化療更有效。聚乙二醇( Cyanuric chloride)活化的PEG修飾人血清白蛋白(HSA),化是目前屏蔽陽離子脂質(zhì)體中正電荷最好的選擇,Ran等研與HAS原型二級結(jié)構(gòu)對比大致相同,但急性肺損傷模型中究的聚乙二醇共價(jià)連接帶負(fù)電荷的透明質(zhì)酸并包裏脂質(zhì)體-HAS的肺毛細(xì)血管透過率經(jīng)PEG修飾能顯著降低,藥動(dòng)學(xué)顯iRNA納米顆粒形成 PEG -HA-NP,在人體內(nèi)有很好的生物相示 PEG-HAS的半衰期明顯延長?；谏鲜鲎兓傻贸?PEG容性,腫瘤修飾后,經(jīng)靜脈給藥的蛋白質(zhì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮組織、腎、肝、脾等快好的藥物ry凵中國煤化工芍性(MDR)乳腺癌很二醇化提高了穩(wěn)定速消除的速度減緩,降低了酶活性以及免疫原性;藥用的非人性,延長了CNMHG了對腫瘤組織的被動(dòng)源性蛋白質(zhì)利用PEG的空間位阻效應(yīng)減少被免疫系統(tǒng)清除靶向能力,這對于治療生物分子的臨床應(yīng)用有啟發(fā)作用。的可能。3.3聚乙二醇修飾納米粒作為新型給藥載體系統(tǒng),聚合物Strait Pharmaceutical Journal Vol 28 No. 7 2016納米粒和固體脂質(zhì)納米粒的聚乙二醇化在一定程度上表現(xiàn)了lectrophoresis, 2014, 26(2 ): 331-336優(yōu)勢,如可緩釋,靶向性以及生物相容性等)。經(jīng)納米粒9 HUI Xi-wu, CHEN Hong, HUANG Bing-Hen. Progress in research on靜脈給藥后,引入親水性組分聚乙二醇(PEG)對納米聚合物tein and polypeptide drugs[ J). Chin J Biol, 2012, 12進(jìn)行修飾,對單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)有趨向性,可避免其被內(nèi)皮網(wǎng)(4):520-524狀組織攝取,而且對于納米粒的生物降解能力,藥物的釋放,[10]M. Eugenia Giorgi, RosaliaAgusti, Rosa Mede Lederkremer Carbohydrate體內(nèi)分布等行為產(chǎn)生不同影響。殼聚糖有良好的生物降PEGylation: anapproach to improve pharmacological potency [J]BeilsteinJ Org Chem, 2014, 10(13): 1433-1444.解性和相容性成為有效的生物制藥材料,最新研究顯示,聚乙11) Fishburn CS. The pharmacology of PEGylation: balancing PD with PK二醇化的殼聚糖神經(jīng)酰胺∞可作為疏水聚合物納米顆粒用to generate noveltherapeutics [J]. J Pharm SCI-US, 2008, 97(10)于藥物研究,毒副作用小,在生物體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)。高哲等4167-4183在對聚乙二醇修飾的固體脂質(zhì)納米粒(SLN)在胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)和體(12〕 ZHENG Bo, WANG Feng. Advancesin research on PEGylation of內(nèi)消除狀況研究中發(fā)現(xiàn),適宜聚合度和含量的聚乙二醇可延interferon[ J). ChinJbiol, 2013, 26(2): 292-29長SLN在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間,加快藥物釋放?！?3〕黎維勇,方凱,郭文韜,等,聚乙二醇修飾的蓖麻毒蛋白A鏈的展望特性研究[J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006,26(8);915918.據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),自190年起,國外已上市的聚乙二醇修14ilhp. Dosio F. Cattel L. PEGylation of proteins and liposomes:a飾的蛋白和多肽類藥物已有十幾種,還有數(shù)種藥物正處于臨werful and flexiblestrategy toimprove the drug delivery [J].Curr研究階段,PEG修飾藥物的優(yōu)越性得到愈來愈明顯的體現(xiàn)Drug metab,2012,13(1):10519特別是針對原型藥物的藥代動(dòng)力和螢效性質(zhì)、抗炎抗腫瘤等(15) Wang Y,TUs, Steffen!D,etal. Iron complexation to histonedeacetylase inhibitors SAHAand LAQ824 in PEGylated liposomes方面發(fā)揮了重要作用,將為多種疾病的治療帶來新的方案can! considerably improve pharmacokinetics in rats (J).J Pharm在國內(nèi),針對此類研究多為生化研究者,對于活化的聚乙二醇1S,2014,17(4):583587供應(yīng)以及PEG修飾化技術(shù)也還在完善中,較比與國外專門從(16) ZHAO Ting, YANG Yan, SONG Xing -Hei,eta. Studies on the pe事此類研究工作的企業(yè)或研究室還亟待進(jìn)步。盡管存在技Gylation ofhuman serum albumin and the vascular permeability as術(shù)、成本等鮮題,相關(guān)企業(yè)可以在沒有能力開發(fā)完全創(chuàng)新藥物well as pharmacokinetics of pegylated derivatives (J). ChinJBioch的前提下,對現(xiàn)有藥進(jìn)行二次開發(fā)。我們有理由相信,在不久Pham,2012,33(4):337-341的將來,會有更多的該類藥物被批準(zhǔn)上市,為人類征服各種頑17 ) Jones CH, Chen cK, Chen m, et al. PEGylated cationic polylactides癥提供強(qiáng)有力的武器。hybrid biosynthetic gene delivery[J]. Mol Pharm, 2015, 12(3): 846參考文獻(xiàn)[)Shi X, Shi Z, Huang H, et al. Pegylatedhtcatalase elicits potent [18)Ding W, Minamikawa H, Kameta N. Effects of Pegylation on the phys-therapeutic effects onH NI influenza-induced pneumonia in mice [J]icochemical propertiesandin vivo distributionof organic nanotube〔J]. Int J Nanomed,2014,9(24):5811-5823.ApplMicrobiol Biot, 2013, 97(23): 1025-1034[2 ]Grunebaum E, Cutz E, Rorfman CM. Pulmonary alveolar protein[19 ]Mona Noori Koopaei, Moiammad Reza Khoshayand, Seyed Hopatients withadenosinedeaminase degiciency J). J Allergy Clin ImmuMostafavi, et al. Docetaxel loaded PEG-PLG A nanoparticles: optimizednol,2012,129(6):15881593drug loading, in- itro cytotoxicity and in vivo antitumor effect [J].Ian J Pharm Res,2014,13(3):819833[3]Laleh Erfani -abarian, Rasoul Dinarvand, Mohammad Reza Rouini, et〔20〕劉梅,王莉,胡凱莉,等.人參皂莢 Rgl Peg修飾及其穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)al. PEGylationof octreotide using anc, B-4nsaturated-B'-mono-sulfone研究[J.中國中藥志,2012,3(10):13781382Functionalized PEG Reagent(J). Iran J! Pharm Res, 2012, 11(3)〔21〕趙鐵華,文曙,鄧淑華,等,聚乙二醇化腦啡肽的鎮(zhèn)痛藥效和體內(nèi)分布[J].中國藥學(xué)通報(bào),2013,1(5):703-704]徐媛,鄧意輝,陳大為·修飾脂質(zhì)體的可斷裂聚乙二醇脂質(zhì)衍生(22) GUO Yue+ang, XIE Wei, WANG Yu-mne,tal. Effects of PEGylated物的研究進(jìn)展[J.藥學(xué)學(xué)報(bào),2008,43(1):1822defibrase on platelet aggregation andcoagulabilityactivity (J).Chin-〔5〕高勇,何勝利,鐘高仁,等,血管內(nèi)皮細(xì)胞靶向性 Tyr-RGD-PEGPEI納米基因載體的合成及其生物特性的初步研究〔J.藥學(xué)學(xué)(23) Kieseier BC, Calabresi Pa. PEGylation of interferon4a: a promising報(bào),2009,44(9):1034039strategy in multiple sclerosis[J]. CNSDrugs, 2012, 26(3): 205-214[6]Kojima C, Turkbey B, Ogawa M, et al. Dendrimer-based MRI contrast [24] Lien MY, Liu LC, Wang HC, et al. 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Improving paclitaxel delivery: in內(nèi)消除的影響〔J〕.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào),2011,32(1):3539vitro and invivo characterization ofPEGylated polyphosphoester-based核苷類抗病毒藥群體藥動(dòng)學(xué)研究及應(yīng)用陳美欽,王長連'(1.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福州35000;:2.福州市晉安區(qū)醫(yī)院福州350014)摘要:群體藥動(dòng)學(xué)運(yùn)用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)相結(jié)合的方法來定量考察目標(biāo)群體中藥物濃度的澎響因素,并應(yīng)用于優(yōu)化臨床藥物治療方案。核苷類抗病毒藥在臨床抗病毒冶療中發(fā)揮重要的作用,玭類藥物的療效、不良反應(yīng)與其伓內(nèi)藥物濃度息息相關(guān),阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定、恩曲灺濱、拉米夫定和阿巴卡韋等核苷類抗病毒藥的群體藥動(dòng)學(xué)硏究促進(jìn)該類藥物在臨床的合理應(yīng)用關(guān)鍵詞:群體藥動(dòng)學(xué)(PPK);非線性混合效應(yīng)模型( NONMEM);核苷類抗病毒藥中圖分類號:R969.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1006765(2016)407403227000404Study and Application of Antiviral Nucleoside Population PharmacokineticCHEN Mei-qin", WANG Chang - ian(1. Fujian Medical University School of medicine, Fuzhou 350004China; 2. Hospital of Jinan District of Fuzhou City, Fuzhou 350014, China)ABSTRACT: Population pharmacokinetics use Pharmacokinetics classic combination of statistical methods to quantify the factor influencing the drug concentration in the target groups, and can be applied to optimize the clinical drugtreatment programs through the use of statistical methods. Nucleoside antiviral drugs play an important role in theclinical antiviral therapy the efficacy of these drugs, adverse drug reactions and its concentration in the body is closely related to, the population pharmacokinetic study of acyclovir, ganciclovir, famciclovir, zidovudine, emtricitabineamivudine and abacavir promote rational use of these drugs in the clinicKEY WORDS: Population pharmacokinetic(PPK); nonlinear mixed effects model(NONMEM); nucleoside antiviral drug群體藥動(dòng)學(xué)( Population Pharmacokinetics,Pk)是在經(jīng)典法、二步法、吉布斯取樣法和非線性混合效應(yīng)模型法( Nonlin藥動(dòng)學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的。經(jīng)典藥動(dòng)力學(xué)研究藥物在體內(nèi) ear Mixed Effect Model Method, NONMEM)。 NONMEM在PPK的吸收、分布、代謝和排泄過程血藥濃度經(jīng)時(shí)變化規(guī)律。PⅨK研究中具有取樣點(diǎn)少、貼近臨床、可定量考察各種變異、對誤關(guān)注的是目標(biāo)人群中影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的因素,通過運(yùn)用模型差估計(jì)精準(zhǔn)等優(yōu)點(diǎn),是當(dāng)前較為常用的研究方法,也是公與仿真的方法能定量考察目標(biāo)群體中藥物濃度的決定性因認(rèn)的建立P模型的最佳選擇。P可以依據(jù)稀疏的血藥素,包括:群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異和個(gè)體內(nèi)變濃度數(shù)據(jù)和充分利用大量跟藥物相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)來研究各種數(shù)法尚處研究階段且應(yīng)用實(shí)例不多。參數(shù)法包括單純聚集以此優(yōu)化臨床藥物治療方案《臨床數(shù)據(jù)背后的客觀規(guī)律,并異等口。PK數(shù)據(jù)分析方法有參數(shù)法和非參數(shù)法2。非參變異對藥動(dòng)學(xué)的影響,挖掘藥物自從1962年第一種抗病毒藥典苷( Idoxuridine)上市以來,經(jīng)過50中國煤化工咳類抗病毒約物在作者簡介:陳美欽,主管藥師,福建醫(yī)科大學(xué)同等學(xué)力碩士研究生,E-臨床抗病作用。隨著這類藥物l:641140440@qcom在臨床的廣CNMHG、毒性反應(yīng)也逐步為訊作者:王長連,主任藥師、教授,碩士研究生導(dǎo)師,聯(lián)系電話:059大家所認(rèn)識。如腎功能損害、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)以及神經(jīng)系87981331.E-mail: WCL medmail com cn統(tǒng)損傷等與此類藥物的血藥濃度相關(guān)。核苷類藥物治療不同